Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu

Fulwestrant Accord (250 mg/5 ml) to lek o długotrwałym działaniu, podawany domięśniowo. Właściwości farmakokinetyczne tego preparatu charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, który zapewnia odpowiednią skuteczność terapeutyczną.¹

Wchłanianie

Fulwestrant po podaniu domięśniowym charakteryzuje się powolnym wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 dniach. Przy zastosowaniu dawki 500 mg (dwie ampułko-strzykawki po 250 mg) osiąga stałe lub prawie stałe stężenia już w pierwszym miesiącu terapii. Parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym wykazują następujące średnie wartości: AUC 475 ng⋅dni/ml (zmienność 33,4%), Cmax 25,1 ng/ml (zmienność 35,1%) oraz Cmin 16,3 ng/ml (zmienność 25,9%). Po uzyskaniu stanu stacjonarnego stężenia fulwestrantu w osoczu utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, z około 3-krotną różnicą między stężeniem maksymalnym a minimalnym. Warto podkreślić, że ekspozycja na fulwestrant po podaniu domięśniowym jest proporcjonalna do dawki w zakresie od 50 do 500 mg.²

Dystrybucja

Po podaniu fulwestrant podlega rozległej i szybkiej dystrybucji w organizmie. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss), wynosząca około 3 do 5 l/kg, wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 99%. Głównymi białkami wiążącymi są lipoproteiny o różnej gęstości: VLDL (very low density lipoproteins), LDL (low density lipoproteins) i HDL (high density lipoproteins). W badaniach klinicznych nie analizowano interakcji wynikających z kompetycyjnego wiązania z białkami, a rola SHBP (globuliny wiążącej hormony płciowe) w wiązaniu fulwestrantu nie została w pełni ustalona.³

Metabolizm

Pełny metabolizm fulwestrantu nie został dotychczas w pełni poznany, jednak wiadomo, że uczestniczy w nim szereg przemian biologicznych, analogicznych do tych zachodzących w przypadku endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity fulwestrantu, do których należą 17-keton, sulfonian, 3-siarczan oraz 3- i 17-glukuronidy, wykazują aktywność antyestrogenową mniejszą lub porównywalną z substancją macierzystą. Badania z wykorzystaniem komórek ludzkiej wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 jest jedynym, który uczestniczy w procesie oksydacji fulwestrantu. Jednakże, w warunkach in vivo główną rolę w metabolizmie fulwestrantu wydają się odgrywać enzymy nienależące do cytochromu P450. Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów układu CYP450.⁴

Wydalanie

Fulwestrant jest wydalany z organizmu głównie w postaci metabolitów. Przeważająca droga eliminacji prowadzi przez przewód pokarmowy, z wydalaniem metabolitów z kałem, podczas gdy mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem. Fulwestrant charakteryzuje się dużym klirensem, wynoszącym średnio 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o znaczącym udziale wątroby w procesie wydalania leku. Wartość końcowego okresu półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym, która zależy od szybkości wchłaniania, oszacowano na około 50 dni, co tłumaczy długotrwałe działanie preparatu.⁵

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentek

Wpływ wieku, masy ciała i rasy

Populacyjna analiza danych z badań III fazy nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w zależności od wieku (zakres od 33 do 89 lat), masy ciała (40-127 kg) czy rasy, co oznacza, że nie ma konieczności dostosowywania dawki w tych grupach pacjentek.⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentek z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fulwestrantu. Jest to zgodne z faktem, że fulwestrant jest eliminowany głównie drogą metabolizmu wątrobowego i wydalania z kałem, a tylko znikoma ilość leku jest wydalana przez nerki.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby oceniono w badaniu klinicznym z zastosowaniem dawki pojedynczej. W badaniu wykorzystano produkt leczniczy o krótszym działaniu, podawany w dużej dawce we wstrzyknięciu domięśniowym. U kobiet z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Child-Pugha) pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) było w przybliżeniu 2,5-krotnie większe niż u kobiet zdrowych. Pomimo tego znaczącego wzrostu ekspozycji, przewiduje się, że fulwestrant będzie dobrze tolerowany w tej grupie pacjentek. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według Child-Pugha).⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka fulwestrantu została zbadana również u dzieci w ramach badania klinicznego, w którym uczestniczyło 30 dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune’a-Albrighta. Dziewczęta w wieku od 1 do 8 lat otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Analizy farmakokinetyczne wykazały, że geometryczna średnia minimalnego stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) wynosiła 4,2 ng/ml (odchylenie standardowe 0,9), a pole pod krzywą stężenia w czasie dla stanu stacjonarnego (AUCss) wynosiło 3680 ng*godz/ml (odchylenie standardowe 1020). Pomimo ograniczonej liczby danych, wydaje się, że minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci są porównywalne z wartościami osiąganymi u dorosłych.⁹

Parametry farmakokinetyczne fulwestrantu

Charakterystyka farmakokinetyki fulwestrantu

Fulwestrant charakteryzuje się powolnym wchłanianiem po podaniu domięśniowym, osiągając stężenie maksymalne po około 5 dniach. Lek podlega rozległej dystrybucji w organizmie, z dużą przewagą lokalizacji pozanaczyniowej. W znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z lipoproteinami. Metabolizm fulwestrantu obejmuje różnorodne przemiany biologiczne, z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 oraz enzymów spoza układu cytochromu P450. Wydalanie następuje głównie z kałem w postaci metabolitów, przy minimalnym udziale wydalania nerkowego. Długi okres półtrwania (50 dni) umożliwia podawanie leku raz w miesiącu. Właściwości farmakokinetyczne fulwestrantu są zbliżone u osób w różnym wieku, o różnej masie ciała i rasie, natomiast u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na lek może być zwiększona.¹⁰