Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fostex NEXThaler

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania leku Fostex NEXThaler, zawierającego beklometazonu dipropionian (200 mikrogramów) oraz formoterolu fumaran dwuwodny (12 mikrogramów) na dawkę inhalacyjną, opiera się na kompleksowych badaniach toksykologicznych przeprowadzonych zarówno dla skojarzenia tych substancji czynnych, jak i dla każdej z nich osobno. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹

Badania toksyczności ogólnej

Badania na zwierzętach wykazały, że obserwowane efekty toksyczne beklometazonu dipropionianu i formoterolu (stosowanych zarówno w skojarzeniu, jak i osobno) były głównie związane z nasileniem ich działania farmakologicznego. W przypadku beklometazonu dipropionianu obserwowano efekty charakterystyczne dla jego działania immunosupresyjnego, natomiast formoterol wykazywał typowe dla beta2-agonistów działanie na układ sercowo-naczyniowy, szczególnie wyraźne u psów. Co istotne, nie zaobserwowano wzrostu toksyczności ani wystąpienia nieoczekiwanych wyników po podaniu obu substancji czynnych w skojarzeniu w porównaniu do ich podawania osobno.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach wykazały zależny od dawki efekt toksyczny. Podawanie dużych dawek beklometazonu dipropionianu wiązało się z niekorzystnymi efektami, takimi jak:³

• Zmniejszenie płodności u samic – obserwowano obniżoną zdolność do zapłodnienia przy wysokich dawkach beklometazonu
• Zmniejszenie prawdopodobieństwa zagnieżdżenia zarodka – wpływ na wczesne etapy rozwoju embrionalnego
• Działanie toksyczne na rozwój zarodka i płodu – zaburzenia prawidłowego rozwoju prenatalnego

Dostępne dane wskazują, że duże dawki kortykosteroidów podawane ciężarnym samicom zwierząt mogą powodować nieprawidłowy rozwój płodu, w tym rozszczep podniebienia oraz wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu. Efekty te, obserwowane również po podaniu produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian oraz formoterol, są prawdopodobnie spowodowane przez składnik kortykosteroidowy (beklometazonu dipropionian).⁴

Należy podkreślić, że wymienione działania toksyczne obserwowano jedynie przy wysokim ogólnoustrojowym narażeniu na aktywny metabolit beklometazonu 17-monopropionian, które było około 200 razy większe od oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów leczonych preparatem Fostex NEXThaler.⁵

W badaniach na zwierzętach z użyciem formoterolu zaobserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży oraz porodu, co wynika z jego tokolitycznego działania charakterystycznego dla leków beta2-sympatykomimetycznych. Jednakże warto zaznaczyć, że te efekty występowały przy stężeniach formoterolu w osoczu samic niższych niż stężenia spodziewane u pacjentów stosujących produkt Fostex NEXThaler.⁶

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności dla skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem nie wykazały potencjału mutagennego. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁷

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących potencjału rakotwórczego dla skojarzenia obu substancji czynnych, dostępne dane z badań przeprowadzonych dla każdej z nich osobno nie wskazują na istnienie ryzyka działania rakotwórczego u ludzi. Należy to uznać za kolejny element potwierdzający profil bezpieczeństwa leku Fostex NEXThaler w terapii długoterminowej.⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Fostex NEXThaler wskazują, że obserwowane efekty toksyczne są związane przede wszystkim z nasileniem działania farmakologicznego poszczególnych składników i występują przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi. Ponadto, nie stwierdzono synergistycznego działania toksycznego przy jednoczesnym stosowaniu obu substancji czynnych, co dodatkowo potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa tego skojarzenia w zalecanych dawkach terapeutycznych.⁹