Właściwości farmakokinetyczne leku Fostex NEXThaler

Fostex NEXThaler zawiera dwie substancje czynne: beklometazonu dipropionian (BDP) oraz formoterolu fumaran dwuwodny. Obie substancje charakteryzują się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które decydują o skuteczności i bezpieczeństwie terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników leku.¹

Beklometazonu dipropionian (BDP)

Charakterystyka ogólna

Beklometazonu dipropionian funkcjonuje jako prolek o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych. Jego działanie terapeutyczne zależne jest od hydrolizy z udziałem esteraz do aktywnego metabolitu – beklometazonu 17-monopropionianu (B17MP), który wykazuje znacznie silniejsze miejscowe działanie przeciwzapalne w porównaniu do formy wyjściowej.²

Wchłanianie

Po podaniu wziewnym, beklometazonu dipropionian jest szybko wchłaniany z płuc. Zanim nastąpi wchłonięcie, dochodzi do intensywnej przemiany BDP do aktywnego metabolitu B17MP. Proces ten zachodzi dzięki obecności esteraz występujących w większości tkanek organizmu. Ogólnoustrojowa dostępność aktywnego metabolitu jest wypadkową wchłaniania z płuc oraz z przewodu pokarmowego w przypadku połkniętej części dawki.³

Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, jednak część dawki jest wchłaniana jako aktywny metabolit, ponieważ przemiana do B17MP zachodzi już przed dostaniem się leku do krwioobiegu. Wzrost wziewnej dawki beklometazonu dipropionianu prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.⁴

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym za pomocą inhalatora ciśnieniowego, odmierzającego dawki, wynosi około 2% nominalnej dawki dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu oraz 62% nominalnej dawki dla beklometazonu 17-monopropionianu.⁵

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym, dystrybucja beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym – odpowiednio 150 l/h dla BDP i 120 l/h dla B17MP. Objętość dystrybucji jest niewielka dla beklometazonu dipropionianu w stanie stacjonarnym (20 l), natomiast znacznie większa dla aktywnego metabolitu (424 l), co świadczy o jego szerszej dystrybucji do tkanek.⁶

Stopień wiązania się beklometazonu dipropionianu z białkami osocza jest umiarkowanie duży i wynosi 87%.⁷

Metabolizm

Głównym produktem przemian metabolicznych beklometazonu dipropionianu jest jego aktywny metabolit – beklometazonu 17-monopropionian, który stanowi 82% wszystkich metabolitów. Proces metabolizmu zachodzi z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie. Oprócz B17MP powstają również inne, bardziej polarne produkty, takie jak beklometazonu 21-monopropionian.⁸

Eliminacja

Beklometazonu dipropionian jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie BDP i jego metabolitów z moczem jest minimalne. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 0,5 godziny dla beklometazonu dipropionianu oraz 2,7 godziny dla beklometazonu 17-monopropionianu.⁹

Formoterolu fumaran dwuwodny

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem (MDI: Metered Dose Inhaler) może wynosić od 60% do 90% całkowitej dawki. Z tej połkniętej dawki co najmniej 65% wchłania się z przewodu pokarmowego do krwiobiegu.¹⁰

Maksymalne stężenie formoterolu w postaci niezmienionej w osoczu jest osiągane w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.¹¹

Po podaniu doustnym okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin. Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.¹²

Metabolizm

Formoterol podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny farmakologicznie. Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową.¹³

W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Formoterol w stężeniach mających znaczenie terapeutyczne nie hamuje aktywności enzymów CYP450.¹⁴

Eliminacja

Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki suchego proszku za pomocą inhalatora zwiększa się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio, wydalane jest odpowiednio 8% dawki formoterolu w postaci niezmienionej oraz 25% dawki całkowitej.¹⁵

Na podstawie pomiarów stężeń w osoczu, wykonanych u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki wynoszącej 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji wynosi 10 godzin.¹⁶

Formoterol występuje w postaci dwóch enancjomerów: (R,R) i (S,S), które stanowią odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Stosunek obu enancjomerów nie zmienia się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono zwiększonej kumulacji jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.¹⁷

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane jest w postaci glukuronidu.¹⁸

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie prowadzono badań farmakokinetycznych beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednak z uwagi na fakt, że beklometazonu dipropionian podlega bardzo szybkiemu metabolizmowi z udziałem esteraz obecnych w różnych tkankach (sok jelitowy, surowica, płuca, wątroba) do bardziej polarnych produktów, takich jak beklometazonu 21-monopropionian, beklometazonu 17-monopropionian i beklometazon, nie oczekuje się, by zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa leku.¹⁹

Ponieważ beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

W przypadku formoterolu również nie prowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.²¹

Dane z badań klinicznych farmakokinetycznych

Ekspozycja ogólnoustrojowa na beklometazonu dipropionian i formoterol podawane w skojarzeniu (Fostex NEXThaler) była porównywana z ekspozycją na każdy ze składników podawany oddzielnie. Badania nie wykazały dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem.²²

W badaniu farmakokinetycznym z zastosowaniem pojedynczej dawki przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano dostępność płuc (przy użyciu techniki bloku węglowego) i całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową (bez bloku węglowego) produktu Fostex NEXThaler (200+12) mikrogramów/dawkę w postaci proszku do inhalacji. Wyniki porównano ze skojarzeniem beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu dwuwodnego o mocy (100+6) mikrogramów/dawkę w postaci proszku do inhalacji (DPI).²³

Badanie wykazało, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa i dostępność płucna formoterolu, beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu są zasadniczo takie same po podaniu produktu Fostex NEXThaler 200/12 DPI (2 inhalacje) w porównaniu z Fostex NEXThaler 100/6 DPI (4 inhalacje). Przedział ufności 90% współczynników leczenia (200/12 vs. 100/6) dla wszystkich pierwotnych zmiennych farmakokinetycznych (AUC0-t i Cmax dla formoterolu, BDP i B17MP z blokiem węglowym i bez) mieścił się całkowicie w przedziale 80-125%, spełniając kryterium biorównoważności.²⁴