Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Flukofemin One

Badania przedkliniczne flukonazolu wykazały, że wpływ obserwowany podczas tych badań ma ograniczone znaczenie w zastosowaniu klinicznym, ponieważ wystąpił po dawkach, które powodowały narażenie znacząco wyższe niż to, które występuje u ludzi podczas standardowej terapii. ¹

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, którym przez okres 24 miesięcy podawano doustnie flukonazol w dawkach 2,5, 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę (około 2-7 razy większych niż dawka zalecana u ludzi), nie stwierdzono potencjału rakotwórczego substancji. Obserwowano jednak częstsze występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców szczurów otrzymujących flukonazol w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę. ²

Potencjał mutagenny

Flukonazol nie wykazywał działania mutagennego w testach przeprowadzonych z aktywacją metaboliczną lub bez niej na czterech szczepach Salmonella typhimurium oraz w mysim modelu chłoniaka L5178Y. Badania cytogenetyczne przeprowadzone zarówno in vivo (na mysich komórkach szpiku kostnego po doustnym podaniu flukonazolu), jak i in vitro (na ludzkich limfocytach poddanych działaniu flukonazolu w dawce 1000 μg/ml) nie wykazały występowania mutacji chromosomalnych. ³

Wpływ na reprodukcję

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono wpływu flukonazolu na płodność samców ani samic szczurów, którym podawano doustnie dawki 5, 10 lub 20 mg/kg masy ciała na dobę lub pozajelitowo dawki 5, 25 lub 75 mg/kg masy ciała. ⁴

Wpływ na rozwój płodu

Badania na płodach szczurzych wykazały, że po zastosowaniu flukonazolu w dawkach 5 lub 10 mg/kg masy ciała nie obserwowano żadnego działania na płód. Natomiast przy dawkach 25 i 50 mg/kg masy ciała oraz wyższych stwierdzono różnorodne zmiany anatomiczne u płodów, takie jak:

• Dodatkowe żebra – anomalia rozwojowa układu kostnego
• Poszerzenie układu kielichowo-miedniczkowego – zmiana w układzie moczowym płodu
• Opóźnienie kostnienia – zaburzenie prawidłowego rozwoju tkanki kostnej

Po zastosowaniu wyższych dawek flukonazolu, w zakresie od 80 mg/kg masy ciała do 320 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność zarodków szczurzych oraz wady płodu obejmujące:

• Falistość żeber
• Rozszczep podniebienia
• Nieprawidłowe kostnienie twarzoczaszki

⁵

Wpływ na przebieg porodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że rozpoczęcie porodu było nieznacznie opóźnione po doustnym zastosowaniu flukonazolu w dawce 20 mg/kg masy ciała. Ponadto, u niektórych samic szczurów po dożylnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała lub 40 mg/kg masy ciała stwierdzono przedłużony poród. Zaburzenia przebiegu porodu występujące po podaniu dawek w tym zakresie skutkowały nieznacznym zwiększeniem liczby płodów martwych oraz zmniejszeniem przeżywalności noworodków. ⁶

Wpływ flukonazolu na poród jest zgodny z zależnymi od gatunku właściwościami zmniejszania stężenia estrogenów przez duże dawki tej substancji. Warto podkreślić, że takich zmian hormonalnych nie obserwowano u kobiet leczonych flukonazolem. ⁷