Właściwości farmakokinetyczne flukonazolu

Flukonazol, substancja czynna produktu leczniczego Flukofemin One (150 mg, tabletki), wykazuje zbliżone właściwości farmakokinetyczne po podaniu dożylnym i doustnym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych leku, opierając się na danych klinicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym flukonazol charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, osiągając stężenia w osoczu i ogólną biodostępność na poziomie około 90% wartości stężeń występujących po podaniu dożylnym. Istotne jest, że jednoczesne spożycie pokarmu nie zaburza procesu wchłaniania substancji czynnej. Maksymalne stężenie w osoczu po zastosowaniu leku na czczo pojawia się stosunkowo szybko – między 0,5 a 1,5 godziny od przyjęcia dawki.²

Stężenia flukonazolu w osoczu wykazują proporcjonalność do dawki leku. Przy wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej, stężenie odpowiadające 90% stężenia stanu stacjonarnego (steady-state) osiągane jest po 4-5 dniach. Zastosowanie dawki nasycającej, stanowiącej podwójną dawkę dobową w pierwszej dobie leczenia, pozwala na szybsze osiągnięcie stanu stacjonarnego – już drugiego dnia osiągane jest 90% stężenia stanu stacjonarnego w osoczu.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji flukonazolu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Lek charakteryzuje się małym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 11-12%. Dzięki temu flukonazol efektywniej przenika do tkanek i płynów ustrojowych.⁴

Flukonazol wykazuje doskonałą penetrację do płynów ustrojowych. Stężenia leku w ślinie i plwocinie są porównywalne do stężeń osiąganych w osoczu. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenia flukonazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiągają około 80% stężenia w osoczu, co ma istotne znaczenie terapeutyczne w leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Szczególnie ważny z klinicznego punktu widzenia jest wysoki stopień penetracji flukonazolu do tkanek skóry. Lek osiąga duże stężenia w skórze, przekraczające stężenia w surowicy, zwłaszcza w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej oraz gruczołach potowych. Flukonazol wykazuje zdolność do kumulacji w warstwie rogowej:

• Przy dawkowaniu 50 mg/dobę, stężenia flukonazolu po 12 dniach terapii wynosiły 73 μg/g, a 7 dni po odstawieniu produktu utrzymywały się nadal na poziomie 5,8 μg/g⁶
• Przy dawkowaniu 150 mg raz na tydzień stężenie flukonazolu w warstwie rogowej 7. dnia wynosiło 23,4 μg/g, natomiast 7 dni po drugiej dawce leku utrzymywało się nadal na poziomie 7,1 μg/g⁷

Flukonazol wykazuje również zdolność penetracji do paznokci. Po czterech miesiącach podawania dawki 150 mg raz na tydzień, stężenia flukonazolu w paznokciach wynosiły 4,05 μg/g w zdrowych paznokciach oraz 1,8 μg/g w paznokciach zmienionych chorobowo. Co szczególnie istotne, flukonazol można było wykryć w próbkach paznokci jeszcze po 6 miesiącach od zakończenia terapii, co wyjaśnia jego długotrwały efekt terapeutyczny w grzybicach paznokci.⁸

Metabolizm

Flukonazol podlega metabolizmowi w niewielkim stopniu. Badania z zastosowaniem dawki znakowanej radioaktywnie wykazały, że jedynie 11% flukonazolu jest wydalane z moczem w postaci zmienionej. Substancja czynna jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4, a także silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19, co ma istotne znaczenie w kontekście interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.⁹

Eliminacja

Okres półtrwania flukonazolu w osoczu wynosi około 30 godzin. Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% przyjętej dawki pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W krwi krążącej nie stwierdza się obecności metabolitów flukonazolu.¹⁰

Długi okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza stanowi uzasadnienie dla schematów dawkowania obejmujących pojedynczą dawkę w kandydozie pochwy oraz podawanie jednej dawki leku na dobę lub na tydzień w innych wskazaniach terapeutycznych.¹¹

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 20 ml/min) obserwuje się znaczące wydłużenie okresu półtrwania flukonazolu z 30 do 98 godzin. W konsekwencji u tych pacjentów konieczne jest odpowiednie zmniejszenie dawkowania leku. Flukonazol można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy lub, w mniejszym stopniu, podczas dializy otrzewnowej. W trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy około 50% flukonazolu ulega eliminacji z krwi.<sup data-drug="Flukofemin One" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Farmakokinetyka w okresie karmienia piersią

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem dziesięciu kobiet karmiących piersią, które tymczasowo lub na stałe przerwały karmienie, oceniało stężenia flukonazolu w osoczu i mleku przez 48 godzin po podaniu pojedynczej dawki 150 mg. Wykazano, że flukonazol przenika do mleka matki osiągając stężenie wynoszące średnio około 98% stężenia wykrywanego w osoczu.¹³

Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku matek wynosiła 2,61 mg/l i była osiągana po 5,2 godziny od podania dawki. Oszacowana dobowa dawka flukonazolu dla dziecka podawana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę), w oparciu o średnią wartość maksymalnego stężenia w mleku, wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę. Stanowi to około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku < 2 tygodni) lub 13% zalecanej dawki dla niemowląt z kandydozą błony śluzowej.<sup data-drug="Flukofemin One" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia wartość maksymalna stężenia w mleku matek wyniosła 2,61 mg/l 5,2 godziny po podaniu dawki. Oszacowana dobowa dawka flukonazolu dla dziecka podawana w mleku ludzkim (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę) w oparciu o średnią wartość maksymalnego stężenia w mleku wynosi 0,39 mg/kg mc./dobę, co stanowi około 40% zalecanej dawki dla noworodków (w wieku 14

Farmakokinetyka u dzieci

Dane farmakokinetyczne dotyczące flukonazolu u dzieci pochodzą z 5 badań klinicznych (2 badania z pojedynczą dawką, 2 badania z dawkami wielokrotnymi, jedno badanie dotyczące wcześniaków) oraz z dodatkowego badania obejmującego pacjentów, u których lek stosowano ze względów humanitarnych. Dane z jednego z prowadzonych badań nie były interpretowane z powodu zmiany postaci leku w trakcie tego badania.¹⁵

Po podaniu flukonazolu w dawce 2-8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat, wartość pola pod krzywą (AUC) wynosiła około 38 μg·h/ml, na każdą podaną dawkę 1 mg/kg mc. Średni okres półtrwania flukonazolu w fazie eliminacji z osocza mieścił się w granicach od 15 do 18 godzin, a objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu wynosiła w przybliżeniu 880 ml/kg mc.¹⁶

Dłuższy okres półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji, wynoszący około 24 godzin, obserwowano po podaniu pojedynczej dawki. Porównywalne wartości okresu półtrwania flukonazolu w osoczu w fazie eliminacji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 3 mg/kg mc. stwierdzono u dzieci w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość dystrybucji w tej grupie wiekowej wynosiła około 950 ml/kg mc.¹⁷

Doświadczenie dotyczące stosowania flukonazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych u wcześniaków. Średni wiek pacjentów (12 wcześniaków urodzonych średnio po około 28 tygodniach ciąży) w chwili podania pierwszej dawki wynosił 24 godziny (zakres 9-36 godzin), a średnia urodzeniowa masa ciała – 0,9 kg (zakres 0,75-1,10 kg). Badanie ukończyło siedmiu pacjentów; maksymalna łączna dawka flukonazolu obejmowała pięć infuzji dożylnych po 6 mg/kg mc., podawanych co 72 godziny. Średni okres półtrwania u wcześniaków wynosił 74 godziny, co znacząco przekracza wartości obserwowane u starszych dzieci i dorosłych.¹⁸