Właściwości farmakodynamiczne leku Flukofemin One

Flukonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, będąc pochodną triazolu. Zgodnie z klasyfikacją ATC przypisano mu kod J02AC01. Flukofemin One występuje w postaci białych, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek ze ściętą krawędzią, o wysokości około 4,7 mm i średnicy około 10 mm, zawierających 150 mg substancji czynnej w każdej tabletce.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania flukonazolu opiera się głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu, który stanowi istotne ogniwo w biosyntezie ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-lanosteroli koreluje z następującą potem w błonie komórkowej grzybów utratą ergosterolu, co warunkuje działanie przeciwgrzybicze flukonazolu. Szczególnie istotną cechą flukonazolu jest jego znacznie większa wybiórczość względem izoenzymów cytochromu P450 w komórkach grzybów niż cytochromów P450 występujących w układach enzymatycznych komórek ssaków.²

Badania wykazały, że flukonazol w dawce 50 mg/dobę, stosowany przez 28 dni, nie wpływa na stężenia testosteronu w osoczu u mężczyzn ani na stężenia steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Również wyższe dawki, od 200 do 400 mg/dobę, nie wykazują klinicznie istotnego wpływu na stężenie endogennych steroidów ani na odpowiedź hormonalną po stymulacji ACTH u zdrowych ochotników płci męskiej. Dodatkowo badania interakcji z fenazonem potwierdziły, że podanie pojedynczej lub wielokrotnych dawek 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm fenazonu.³

Aktywność przeciwgrzybicza in vitro

W badaniach in vitro flukonazol wykazuje działanie przeciwgrzybicze wobec powszechnie występujących klinicznie szczepów Candida, w tym C. albicans, C. parapsilosis i C. tropicalis. Należy jednak zaznaczyć, że C. glabrata charakteryzuje się zmniejszoną wrażliwością na działanie flukonazolu, natomiast C. krusei i C. auris wykazują oporność na ten lek. Wartości MIC (minimalne stężenie hamujące) oraz wartości epidemiologicznego punktu odcięcia (ECOFF) dla szczepów C. guilliermondii są wyższe niż dla szczepów C. albicans.⁴

Flukonazol wykazuje również aktywność przeciwgrzybiczą in vitro wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, a także w stosunku do endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały korelację pomiędzy wartością MIC a skutecznością przeciwko grzybicom wywołanym eksperymentalnie przez szczepy Candida spp. W badaniach klinicznych zaobserwowano zależność liniową wynoszącą prawie 1:1 pomiędzy AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) a dawką flukonazolu. Istnieje również bezpośrednia, choć nieokreślona dokładnie, zależność pomiędzy AUC i dawką a korzystną odpowiedzią kliniczną w kandydozie jamy ustnej oraz, w pewnym stopniu, w kandydemii.⁶

Należy podkreślić, że wyzdrowienie pacjenta jest mniej prawdopodobne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy charakteryzujące się dużą wartością MIC flukonazolu.⁷

Mechanizmy oporności

Grzyby z rodzaju Candida wykształciły różnorodne mechanizmy oporności na azolowe leki przeciwgrzybicze. Szczepy, które wykształciły jeden lub więcej z tych mechanizmów, charakteryzują się wysokimi wartościami minimalnego stężenia hamującego (MIC) flukonazolu, co negatywnie wpływa na skuteczność terapii zarówno in vitro, jak i w warunkach klinicznych.⁸

U zazwyczaj wrażliwych gatunków z rodzaju Candida najczęściej spotykany mechanizm rozwoju oporności dotyczy enzymów docelowych dla azoli, które odpowiadają za biosyntezę ergosterolu. Oporność może być spowodowana kilkoma czynnikami, takimi jak:

• Mutacja w genach kodujących enzymy docelowe⁹
• Zwiększone wytwarzanie enzymów docelowych¹⁰
• Mechanizmy aktywnego usuwania leków z komórki (ang. drug efflux)¹¹
• Rozwój szlaków kompensacyjnych¹²

W praktyce klinicznej zgłaszano przypadki nadkażeń wywołanych przez gatunki z rodzaju Candida inne niż C. albicans, które często wykazują naturalną zmniejszoną wrażliwość (jak C. glabrata) lub oporność na flukonazol (np. C. krusei, C. auris). W takich zakażeniach może być konieczne zastosowanie alternatywnej metody leczenia przeciwgrzybiczego. Warto zauważyć, że mechanizmy oporności nie zostały jeszcze w pełni poznane u niektórych z natury opornych gatunków (jak C. krusei) lub u niedawno pojawiających się gatunków (jak C. auris).¹³

Stężenia graniczne (zgodnie z EUCAST)

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Podkomitet ds. Oznaczania Wrażliwości na Leki Przeciwgrzybicze (EUCAST-AFST) określił stężenia graniczne flukonazolu dla szczepów Candida na podstawie analizy danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD), wrażliwości in vitro oraz danych dotyczących klinicznej odpowiedzi. Stężenia te są zgodne z dokumentem EUCAST Fluconazole rationale document (2020) – wersja 3 oraz Europejskim Komitetem ds. Oznaczania Lekowrażliwości – Tabele interpretacji wartości granicznych minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla leków przeciwgrzybiczych – Wersja 10.0, obowiązująca od 4 lutego 2020 r.¹⁴

S = Wrażliwe, R = Oporne

A = Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem, ustalone na podstawie danych PK/PD bez uwzględniania rozkładu MIC. Stosowane są wyłącznie dla organizmów, dla których nie ustalono specyficznych stężeń granicznych MIC.¹⁵

— = Nie zaleca się przeprowadzania testów wrażliwości, ponieważ flukonazol nie nadaje się do leczenia zakażeń tym gatunkiem.¹⁶

* = Wszystkie szczepy C. glabrata zaliczane są do kategorii „I”. Szczepy C. glabrata, dla których wartości MIC są wyższe niż 16 mg/l należy interpretować jako oporne. Kategoria „wrażliwy” (≤ 0,001 mg/l) ma na celu zapobiec błędnemu klasyfikowaniu szczepów „I” jako szczepów „S”.¹⁷

I — wrażliwy, zwiększona ekspozycja: drobnoustrój oznaczany jest jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja”, kiedy istnieje wysokie prawdopodobieństwo sukcesu terapeutycznego, ponieważ ekspozycja na dany lek jest zwiększona poprzez dostosowanie schematu dawkowania lub zwiększenie jego stężenia w miejscu zakażenia.¹⁸