Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu

Właściwości farmakokinetyczne fingolimodu zostały określone na podstawie badań przeprowadzonych u zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Fosforan fingolimodu stanowi farmakologicznie czynny metabolit, odpowiedzialny za skuteczność terapeutyczną.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania fingolimodu charakteryzuje się powolną kinetyką (tmax wynosi 12-16 godzin) przy jednoczesnym wysokim stopniu absorpcji (≥ 85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym osiąga wartość 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia stacjonarne w krwi są osiągane po 1-2 miesiącach codziennego dawkowania, przy czym są one około 10-krotnie wyższe niż obserwowane po podaniu dawki początkowej.²

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne fingolimodu. Wartość Cmax oraz ekspozycja (AUC) na fingolimod pozostają niezmienione po spożyciu posiłku. W przypadku fosforanu fingolimodu zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie Cmax o 34%, podczas gdy wartość AUC nie ulegała zmianie. Z uwagi na powyższe, fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Fingolimod wykazuje znaczną zdolność do dystrybucji w krwinkach czerwonych, z odsetkiem dystrybucji do komórek krwi wynoszącym 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się natomiast mniejszym wychwytem w komórkach krwi, na poziomie 99%).<sup data-drug="Fingolimod Pharmaselect" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym 99%).”>4

Objętość dystrybucji fingolimodu jest znaczna i wynosi około 1 200 ± 260 litrów, co świadczy o jego intensywnej dystrybucji do tkanek. Przeprowadzone badanie z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu u czterech zdrowych ochotników potwierdziło zdolność substancji do przenikania przez barierę krew-mózg. U 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy niższa niż podana doustna dawka leku.⁵

Metabolizm

W organizmie ludzkim fingolimod ulega przekształceniu w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Proces eliminacji fingolimodu zachodzi poprzez biotransformację oksydacyjną, katalizowaną głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, po czym następuje rozkład do nieaktywnych metabolitów, podobny do procesu metabolizmu kwasów tłuszczowych. Zaobserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu.⁶

Główny enzym uczestniczący w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], główne składniki we krwi, związane z fingolimodem, obejmowały:⁷

• sam fingolimod (23%)
• fosforan fingolimodu (10%)
• nieaktywne metabolity:
  • kwas karboksylowy M3 (8%)
  • ceramid M29 (9%)
  • ceramid M30 (7%)

Udział procentowy został określony na podstawie AUC mierzonego do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie.

Eliminacja

Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, natomiast średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) mieści się w zakresie 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, co przekłada się na podobne okresy półtrwania dla obu substancji.⁸

Po podaniu doustnym około 81% dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast stanowią główne składniki leku w kale, przy czym ich ilości odpowiadają mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki.⁹

Liniowość

Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę, co potwierdza liniową farmakokinetykę leku w badanym zakresie dawek.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie wykazuje istotnych różnic w zależności od płci oraz przynależności do grup etnicznych. Podobnie, nie obserwuje się zmian w profilach farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia (klasyfikacja Child-Pugh) obserwowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych fingolimodu:¹²

Pozorny okres półtrwania fingolimodu pozostaje niezmieniony u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się jego wydłużenie o około 50%.¹³

Ze względu na zmiany w farmakokinetyce, fingolimod jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania terapii fingolimodem.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Doświadczenie kliniczne oraz dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania fingolimodu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Z tego względu zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież w wieku 10 lat i starsi) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Porównując stężenia fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym w tej grupie pacjentów z wartościami obserwowanymi u dorosłych, stwierdzono, że u dzieci i młodzieży otrzymujących codziennie dawkę 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu, stężenia te są o około 25% niższe niż u dorosłych pacjentów leczonych dawką 0,5 mg fingolimodu raz na dobę. Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki leku u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁶