Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fingolimodu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania fingolimodu zostały uzyskane w badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym myszach, szczurach, psach i małpach. Oceniano wpływ substancji na narządy docelowe, potencjalne działanie rakotwórcze, mutagenne, wpływ na rozrodczość oraz przeprowadzono badania na młodych osobnikach zwierząt. Uzyskane wyniki pozwalają na szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa fingolimodu w warunkach przedklinicznych.¹

Wpływ na narządy docelowe

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano kilka głównych narządów docelowych, na które fingolimod wywierał istotny wpływ:

• Układ limfatyczny – obserwowano limfopenię oraz zanik tkanki limfoidalnej
• Płuca – odnotowano przyrost masy oraz hipertrofię mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym
• Serce – stwierdzono ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe oraz zwyrodnienie mięśnia sercowego
• Naczynia krwionośne – waskulopatia występowała tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co odpowiada około 4-krotnej układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej 0,5 mg/dobę

Wymienione zmiany były obserwowane u różnych gatunków zwierząt, przy czym waskulopatia stanowiła wyjątek, gdyż występowała tylko u szczurów.²

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Ocena potencjału rakotwórczego fingolimodu przyniosła zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt:

• W 2-letnim badaniu na szczurach nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze po podaniu fingolimodu doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę³
• Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁴

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano, aby fingolimod posiadał działanie mutagenne lub klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów).⁵

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu fingolimodu na rozrodczość przyniosły następujące wyniki:

• Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura nawet przy największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), która odpowiadała około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę⁶
• Wykazano natomiast działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg)⁷
• Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów szczurów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej⁸
• U królików obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów⁹
• U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem¹⁰

Przenikanie przez bariery biologiczne

Ważnym aspektem oceny bezpieczeństwa było zbadanie zdolności fingolimodu do przenikania przez bariery biologiczne:

• Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki¹¹
• Wykazano również, że fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików¹²

Badania na młodych osobnikach zwierząt

Przeprowadzono dwa badania dotyczące toksyczności na młodych osobnikach szczurów, które wykazały:

• Niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną¹³
• Opóźnione dojrzewanie płciowe¹⁴
• Osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH)¹⁵

Wymienione efekty nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogólnie, działania fingolimodu obserwowane u młodych osobników zwierząt były porównywalne z działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie. Zaobserwowano jednak kilka różnic:¹⁶

• Zmiany w mineralnej gęstości kości obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Zaburzenia neurobehawioralne (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowane po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt
• Brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura, który obserwowano u dorosłych osobników