Działania niepożądane leku Fingolimod

Fingolimod to lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, który wykazuje szereg działań niepożądanych o różnym stopniu nasilenia i częstości występowania. Niniejszy artykuł szczegółowo omawia profil bezpieczeństwa fingolimodu, ze szczególnym uwzględnieniem najczęstszych i najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas terapii tym lekiem¹.

Ogólny profil bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas stosowania fingolimodu w dawce 0,5 mg to: ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%)².

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zakażenia stanowią istotną grupę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednakże u pacjentów leczonych fingolimodem częściej obserwowano zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc, a także zakażenia herpeswirusami³.

Szczególnie niepokojące są doniesienia o wystąpieniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym śmiertelnych, nawet przy stosowaniu zalecanej dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, takimi jak wirusy (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca, wirus JC powodujący postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirus opryszczki pospolitej), grzyby (np. kryptokoki, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakterie (np. atypowe mykobakterie), z których część zakończyła się zgonem⁴.

Odnotowano również zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu zaleca się rozważenie szczepienia przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia⁵.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Leczenie fingolimodem wiąże się z ryzykiem wystąpienia bradyarytmii oraz zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego, szczególnie w początkowym okresie terapii. Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca, z maksymalnym działaniem obserwowanym w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki. U pacjentów stosujących dawkę 0,5 mg fingolimodu następuje zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę⁶.

U osób dorosłych rzadko obserwowano częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę, a u dzieci i młodzieży poniżej 50 uderzeń na minutę. Bradykardia jest zazwyczaj bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów może powodować łagodne lub umiarkowane objawy, takie jak niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i/lub kołatania serca, które na ogół ustępują w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia⁷.

W badaniach klinicznych wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia występował u mniej niż 0,2% pacjentów stosujących tę dawkę. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego⁸.

Opisywano także pojedyncze przypadki przemijającej asystolii i zgonów z niewyjaśnionej przyczyny, występujących w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, choć związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny⁹.

Stosowanie fingolimodu wiąże się również ze wzrostem ciśnienia krwi. W badaniach klinicznych obserwowano średnie zwiększenie o około 3 mmHg ciśnienia skurczowego i o około 1 mmHg ciśnienia rozkurczowego, pojawiające się około miesiąca po rozpoczęciu leczenia i utrzymujące się w trakcie terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, w porównaniu do 3,3% pacjentów otrzymujących placebo¹⁰.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych u 8,0% pacjentów stosujących dawkę 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥ 3x powyżej górnej granicy normy (GGN), a u 1,8% pacjentów ≥ 5x GGN¹¹.

Zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych obserwowano przez cały okres leczenia, przy czym większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Po przerwaniu leczenia aktywność ALT w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy¹².

Zaburzenia układu nerwowego

Podczas terapii fingolimodem mogą wystąpić różnorodne zaburzenia neurologiczne. W badaniach klinicznych z większymi dawkami leku (1,25 lub 5,0 mg) obserwowano rzadkie przypadki udarów niedokrwiennych i krwotocznych oraz nietypowych zaburzeń neurologicznych, takich jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM)¹³.

Po zastosowaniu fingolimodu zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży napady drgawkowe wystąpiły u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem, w porównaniu do 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a¹⁴.

Zgłaszano także przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) oraz ciężkiego zaostrzenia choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem¹⁵.

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki jest istotnym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas terapii fingolimodem. W badaniach klinicznych występował u 0,5% pacjentów stosujących zalecaną dawkę 0,5 mg. Większość przypadków pojawiała się w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia¹⁶.

Część pacjentów zgłaszała objawy, takie jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych obrzęk plamki przebiegał bezobjawowo i został wykryty podczas rutynowych badań okulistycznych. Stan ten zwykle ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia¹⁷.

Ryzyko wystąpienia obrzęku plamki jest znacząco wyższe u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% vs 0,6% u pacjentów bez takiego wywiadu) oraz u pacjentów z cukrzycą¹⁸.

Nowotwory

W związku ze stosowaniem fingolimodu zgłaszano przypadki różnych typów nowotworów, w tym chłoniaków (z komórek B i T), raka podstawnokomórkowego, czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla¹⁹.

Zaburzenia układu oddechowego

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie wartości parametrów oddechowych, takich jak natężona objętość wydechowa (FEV1) oraz zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się od pierwszego miesiąca terapii i następnie ulegały stabilizacji²⁰.

W 24. miesiącu leczenia procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, a zmniejszenie DLCO 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo²¹.

Zaburzenia u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) był generalnie podobny do profilu obserwowanego u pacjentów dorosłych. Zauważono jednak więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych w tej grupie wiekowej²².

Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Objawy te zgłaszano również u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem²³.

Charakterystyka działań niepożądanych w formie tabelarycznej

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania fingolimodu, wraz z częstością ich występowania oraz opisem<sup data-drug="Fingolimod Pharmaselect" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (24.

Znaczenie kliniczne zgłoszeń spontanicznych

Ważne jest podkreślenie, że wiele z działań niepożądanych o częstości nieznanej pochodzi z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa po wprowadzeniu leku do obrotu. Dotyczy to szczególnie takich poważnych powikłań jak postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), zakażenia kryptokokowe, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, ostra niewydolność wątroby oraz ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia²⁵.

Zespół hemofagocytarny

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HLH), który może zakończyć się zgonem. Jest to rzadka choroba opisywana w związku z zakażeniami i różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Wymaga ona szybkiego rozpoznania i leczenia ze względu na wysoką śmiertelność²⁶.

Monitorowanie bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu

Warto zaznaczyć, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie wszelkich podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania fingolimodu. Personel medyczny powinien zgłaszać obserwowane działania niepożądane za pośrednictwem odpowiednich organów nadzoru, takich jak Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych²⁷.