Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fingolimodu Pharmaselect

Produkt leczniczy Fingolimod Pharmaselect wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane oraz konieczność starannego monitorowania pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń związanych ze stosowaniem fingolimodu oraz zalecanych środków ostrożności.¹

Bradyarytmia i zaburzenia przewodzenia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przemijającym zmniejszeniem częstości akcji serca i może prowadzić do wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W skrajnych przypadkach może wystąpić przemijający, samoistnie ustępujący pełny blok przedsionkowo-komorowy.²

Spadek częstości akcji serca jest najbardziej zauważalny w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu pierwszej dawki, osiągając maksimum w tym czasie. Efekt ten utrzymuje się w kolejnych dniach, choć z mniejszym nasileniem, i zwykle słabnie w ciągu kolejnych tygodni. Przy ciągłym stosowaniu fingolimodu, częstość akcji serca zazwyczaj wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Należy jednak podkreślić, że u niektórych pacjentów normalizacja może trwać dłużej.³

Monitorowanie pacjenta po podaniu pierwszej dawki

Ze względu na ryzyko wystąpienia bradyarytmii, wszyscy pacjenci muszą być starannie monitorowani podczas rozpoczynania leczenia:⁴

• Należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki
• Pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin pod kątem objawów bradykardii
• W tym czasie należy dokonywać cogodzinnych pomiarów tętna i ciśnienia krwi
• Zaleca się ciągłe (w czasie rzeczywistym) monitorowanie EKG przez cały ten okres

Te same środki ostrożności należy stosować, gdy pacjent zmienia leczenie z dawki 0,25 mg na 0,5 mg fingolimodu.⁵

Przedłużenie monitorowania

Monitorowanie pacjenta należy przedłużyć (co najmniej do następnego dnia) w następujących sytuacjach:⁶

• Gdy po 6 godzinach częstość akcji serca jest najniższa od chwili podania pierwszej dawki
• Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi:
  • < 45 uderzeń/minutę u dorosłych
  • < 55 uderzeń/minutę u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 12 lat
  • < 60 uderzeń/minutę u dzieci w wieku 10-12 lat
• W przypadku nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia
• Jeśli odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms
• W przypadku wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia

Jeśli wystąpią objawy bradyarytmii, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie do czasu ich ustąpienia. Jeżeli pacjent wymaga interwencji farmakologicznej podczas monitorowania po pierwszej dawce, należy zapewnić całodobową obserwację w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym, a procedurę monitorowania powtórzyć po podaniu drugiej dawki leku.⁷

Przeciwwskazania i ostrożności związane z układem krążenia

Fingolimod Pharmaselect nie powinien być stosowany u pacjentów z:⁹

Interakcje z lekami wpływającymi na akcję serca

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów jednocześnie przyjmujących leki mogące wpływać na częstość akcji serca:¹⁰

• Beta-adrenolityki
• Blokery kanału wapniowego spowalniające akcję serca (np. werapamil, diltiazem)
• Inne substancje zmniejszające częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy, pilokarpina)

U pacjentów otrzymujących te leki nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem ze względu na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, które może prowadzić do ciężkiej bradykardii i bloku serca. Jeśli planowane jest leczenie fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany leczenia na preparaty niezwalniające akcji serca. Jeśli odstawienie tych leków jest niemożliwe, kardiolog powinien ustalić sposób monitorowania pacjenta, zalecane jest co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia.¹¹

Działania immunosupresyjne i związane z nimi ryzyka

Fingolimod wykazuje działanie immunosupresyjne, które zwiększa podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne mogące prowadzić do zgonu. Ponadto leczenie fingolimodem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry.¹²

Zakażenia

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy przeprowadzić następujące działania:¹³

• Uzyskać aktualne wyniki pełnej morfologii krwi (wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia)
• Odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia

W trakcie leczenia fingolimodem zaleca się:¹⁴

• Okresową ocenę morfologii krwi:
  • W miesiącu 3 od rozpoczęcia leczenia
  • Następnie co najmniej raz na rok
  • W przypadku wystąpienia objawów zakażenia
• Przerwanie leczenia, jeśli bezwzględna liczba limfocytów spadnie poniżej 0,2 x 10⁹/l, do czasu powrotu do wartości wyjściowych
• Wstrzymanie leczenia w przypadku ciężkiego zakażenia i przeprowadzenie oceny stosunku korzyści do ryzyka przed wznowieniem terapii

Należy poinformować pacjentów o konieczności bezzwłocznego zgłaszania lekarzowi objawów zakażenia podczas leczenia fingolimodem oraz przez okres do 2 miesięcy po jego zakończeniu, ze względu na długi okres eliminacji leku z organizmu.¹⁵

Szczególne rodzaje zakażeń

Zakażenia herpeswirusami: U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano poważne, niekiedy zagrażające życiu przypadki zakażeń wirusami z grupy Herpes (opryszczka zwykła, wirus ospy wietrznej i półpaśca), prowadzących do zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu. W przypadku wystąpienia tych powikłań należy zakończyć podawanie fingolimodu i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwwirusowe.¹⁶

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych: Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych, niekiedy śmiertelne, zazwyczaj po około 2-3 latach leczenia. U pacjentów z objawami sugerującymi to zakażenie (np. ból głowy z towarzyszącymi zaburzeniami psychicznymi, dezorientacją, omamami i/lub zmianami osobowości), należy szybko przeprowadzić diagnostykę. W przypadku potwierdzenia zakażenia należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze.¹⁷

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): Podczas leczenia fingolimodem zgłaszano przypadki PML – oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Przypadki te występowały najczęściej po około 2-3 latach monoterapii. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie wyjściowego badania MRI (zazwyczaj w okresie ostatnich 3 miesięcy) w celu porównania z ewentualnymi późniejszymi zmianami. Lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML podczas rutynowych badań MRI. W przypadku podejrzenia PML należy niezwłocznie wykonać badanie MRI i wstrzymać leczenie fingolimodem do czasu wykluczenia PML.¹⁸

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV): W okresie po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń HPV, w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Ze względu na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV, zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień.¹⁹

Monitorowanie narządowe podczas leczenia fingolimodem

Monitoring okulistyczny

Obrzęk plamki, z towarzyszącymi zaburzeniami widzenia lub bez nich, występował u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy terapii. Z tego powodu zaleca się:²⁰

• Wykonanie badania okulistycznego po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia
• Badanie dna oka, w tym ocenę plamki, u pacjentów zgłaszających zaburzenia widzenia w dowolnym momencie leczenia
• Szczególnie uważne monitorowanie pacjentów z wyższym ryzykiem obrzęku plamki:
  • Z wywiadem zapalenia błony naczyniowej oka
  • Z cukrzycą

W przypadku wystąpienia obrzęku plamki zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu terapii po ustąpieniu obrzęku należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u danego pacjenta.²¹

Monitorowanie czynności wątroby

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, szczególnie ALT, ale również GGT i AST. Odnotowano także ciężkie przypadki uszkodzenia wątroby, w tym ostre niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia narządu. Objawy uszkodzenia wątroby mogą wystąpić już po 10 dniach od rozpoczęcia leczenia, ale były również zgłaszane po długotrwałym stosowaniu fingolimodu.²²

Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z aktualnymi (uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W trakcie leczenia zaleca się monitorowanie tych parametrów według następującego schematu:²³

• W 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia
• Następnie okresowo, aż do 2 miesięcy po zakończeniu terapii
• Częstsze monitorowanie w przypadku wzrostu aktywności transaminaz przekraczającego 3-krotność GGN

Leczenie fingolimodem należy przerwać, jeśli:²⁴

• Aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN
• Aktywność transaminaz wynosi co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy

Należy niezwłocznie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny u pacjentów zgłaszających objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak:²⁵

• Nudności z niewiadomej przyczyny
• Wymioty
• Ból brzucha
• Uczucie zmęczenia
• Brak apetytu
• Żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu

Leczenie należy przerwać, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Nie należy wznawiać terapii, jeśli nie ustalono innej możliwej przyczyny objawów uszkodzenia wątroby.²⁶

Monitorowanie ciśnienia tętniczego

U pacjentów leczonych fingolimodem obserwowano wzrost ciśnienia tętniczego. Ciśnienie skurczowe zwiększało się średnio o około 3 mmHg, a rozkurczowe o około 1 mmHg. Zmiany te pojawiały się zazwyczaj po około miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywały się w trakcie terapii. Dlatego zaleca się regularne kontrolowanie ciśnienia krwi u pacjentów przyjmujących fingolimod.²⁷

Przerwanie leczenia fingolimodem

Po przerwaniu leczenia fingolimodem eliminacja leku z organizmu może trwać do 2 miesięcy. W tym czasie należy zachować ostrożność ze względu na utrzymujące się działanie immunosupresyjne i ryzyko zakażeń.²⁸

Liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia, chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może prowadzić do działania addycyjnego na układ immunologiczny.²⁹

Należy zachować szczególną ostrożność przy przerywaniu leczenia fingolimodem ze względu na ryzyko wystąpienia efektu z odbicia. Po przerwaniu terapii u niektórych pacjentów obserwowano nawrót aktywności choroby, zazwyczaj w ciągu 12 tygodni, ale nawet do 24 tygodni po zakończeniu leczenia. W przypadku przerwania leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem objawów nawrotu aktywności choroby.³⁰

Szczególne grupy pacjentów

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą:³¹

• Zostać poinformowane o ryzyku dla płodu
• Uzyskać ujemny wynik testu ciążowego
• Stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa stosowania fingolimodu u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu u dorosłych, jednak należy zwrócić szczególną uwagę na następujące kwestie:³²

• Zachowanie takich samych środków ostrożności po podaniu pierwszej dawki, jak u dorosłych
• Stosowanie identycznych środków ostrożności przy zmianie dawki z 0,25 mg na 0,5 mg
• Zwiększone ryzyko napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a
• Zalecenie ukończenia wszystkich szczepień zgodnie z aktualnymi wytycznymi przed rozpoczęciem leczenia

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania fingolimodu u dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera. W tych podgrupach pacjentów konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności.³³

Inne ważne ostrzeżenia

Wpływ na układ oddechowy

Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) oraz zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te pojawiały się po 1 miesiącu leczenia i następnie utrzymywały się na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.³⁴

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Objawy tego zespołu obejmują:³⁵

• Silny ból głowy
• Nudności i wymioty
• Zmiany stanu psychicznego
• Zaburzenia widzenia
• Napady drgawkowe

Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może skutkować trwałymi następstwami neurologicznymi. W przypadku podejrzenia PRES leczenie fingolimodem należy natychmiast przerwać.³⁶

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry: U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano występowanie różnych nowotworów skóry, w tym:³⁷

• Raka podstawnokomórkowego (BCC)
• Czerniaka złośliwego
• Raka kolczystokomórkowego
• Mięsaka Kaposiego
• Raka z komórek Merkla

Zaleca się regularne badanie skóry – wstępną ocenę przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 6-12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie wykrycia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do dermatologa. Pacjentów leczonych fingolimodem należy ostrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez odpowiedniej ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B ani fotochemioterapii PUVA.³⁸

Chłoniaki: W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków o różnym charakterze, w tym chłoniaków nieziarniczych, głównie z komórek B i T. Odnotowano również przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty) oraz śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związany z obecnością wirusa Epstein-Barr. U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy przerwać leczenie fingolimodem.³⁹