Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Faxolet ER, charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Parametry farmakokinetyczne obu substancji wskazują na średnie okresy półtrwania wynoszące 5 ± 2 godziny dla wenlafaksyny oraz 11 ± 2 godziny dla ODV. Stan stacjonarny stężeń obu związków we krwi osiągany jest po około 3 dniach regularnego, doustnego podawania leku. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę.¹

Wchłanianie

Wenlafaksyna charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – co najmniej 92% pojedynczej dawki doustnej formy o natychmiastowym uwalnianiu ulega absorpcji. Całkowita biodostępność substancji czynnej wynosi 40-45%, co jest uwarunkowane metabolizmem pierwszego przejścia. Po podaniu wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Faxolet ER), maksymalne stężenia wenlafaksyny w osoczu osiągane są po około 5,5 godziny, a jej aktywnego metabolitu ODV po około 5 godzinach. W porównaniu, po zastosowaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia osiągane są znacznie szybciej – po 2 godzinach dla wenlafaksyny i 3 godzinach dla ODV.²

Istotnym aspektem farmakokinetyki wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu jest wolniejsze tempo wchłaniania, przy zachowaniu takiego samego stopnia wchłaniania, jak w przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Ważną informacją kliniczną jest brak wpływu pokarmu na biodostępność wenlafaksyny i ODV, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV w zakresie stężeń terapeutycznych wykazują niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4 ± 1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację substancji do tkanek organizmu.⁴

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV przy udziale enzymu cytochromu P450 – CYP2D6. Dodatkowo, wenlafaksyna metabolizowana jest do mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale enzymu CYP3A4.⁵

Warto podkreślić, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, co wykazano w badaniach in vitro i in vivo. Nie hamuje natomiast aktywności innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4, co zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji lekowych poprzez mechanizm inhibicji enzymów wątrobowych.⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji wenlafaksyny i jej metabolitów jest wydalanie przez nerki. Około 87% dawki wenlafaksyny jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, przy czym następuje to w różnych formach:

• 5% w postaci niezmienionej wenlafaksyny
• 29% w postaci niesprzężonej ODV
• 26% w postaci sprzężonej ODV
• 27% w postaci innych, ubocznych, nieaktywnych metabolitów

⁷

Parametry kinetyczne eliminacji wskazują, że średni klirens (± odchylenie standardowe) wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynosi odpowiednio 1,3 ± 0,6 l/h/kg dla wenlafaksyny oraz 0,4 ± 0,2 l/h/kg dla ODV.⁸

Farmakokinetyka wenlafaksyny w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wiek i płeć pacjentów nie mają istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. Dzięki temu nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku w zależności od wieku czy płci pacjenta.⁹

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Ważnym aspektem farmakokinetyki wenlafaksyny jest wpływ polimorfizmu genetycznego enzymu CYP2D6. U osób z powolnym metabolizmem z udziałem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenie wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących. Jednak całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach, co uzasadnia stosowanie tego samego schematu dawkowania wenlafaksyny niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływają na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi zaburzeniami (klasa B w skali Child-Pugh) obserwuje się:

• Wydłużenie okresów półtrwania wenlafaksyny i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym

¹¹

Należy podkreślić, że w przypadku zaburzeń czynności wątroby obserwuje się znaczną zmienność osobniczą w parametrach farmakokinetycznych. Dostępne dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić podczas terapii tą grupą pacjentów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka wenlafaksyny ulega znaczącym zmianom u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów dializowanych w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57%
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

¹³

Ze względu na te istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny według odpowiedniego schematu.¹⁴