Działania niepożądane leku Ezehron Duo

Ezehron Duo to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: rozuwastatynę (w postaci rozuwastatyny wapniowej) oraz ezetymib. Lek występuje w trzech dawkach: 5 mg + 10 mg, 10 mg + 10 mg oraz 20 mg + 10 mg. Działania niepożądane tego preparatu wynikają z profilu bezpieczeństwa obu substancji aktywnych oraz potencjalnych interakcji między nimi.¹

Charakterystyka ogólna działań niepożądanych

Działania niepożądane związane z rozuwastatyną są zazwyczaj łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych zaledwie 4% pacjentów przerwało terapię z powodu niepożądanych reakcji na lek. W przypadku ezetymibu, który badano w monoterapii u 2396 pacjentów oraz w skojarzeniu ze statynami u 11 308 pacjentów, obserwowano głównie łagodne i przemijające działania niepożądane, a częstość ich występowania była porównywalna z placebo.²

Dane z badań klinicznych, w których około 1200 pacjentów otrzymywało rozuwastatynę w skojarzeniu z ezetymibem, wskazują, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z hipercholesterolemią są:

• zwiększona aktywność aminotransferaz
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe
• bóle mięśniowe³

Szczegółowa charakterystyka działań niepożądanych

Działania niepożądane leku Ezehron Duo można podzielić w zależności od układów i narządów, których dotyczą, oraz częstości występowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych działań niepożądanych.

Wpływ na mięśnie szkieletowe

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach wyższych niż 20 mg, obserwowano wpływ na mięśnie szkieletowe, w tym bóle mięśni, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz, rzadko, rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej.⁴

Obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK), które w większości przypadków było łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność CK przekroczy wartość 5-krotności górnej granicy normy (GGN), zaleca się przerwanie leczenia.^{5 x GGN, leczenie należy przerwać”>5}

W badaniach klinicznych z ezetymibem aktywność CK przekraczającą 10-krotność GGN odnotowano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów przyjmujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę.^{10 x GGN zgłaszano u 4 z 1674 (0,2%) pacjentów otrzymujących sam ezetymib, u 1 z 786 (0,1%) pacjentów otrzymujących placebo, u 1 z 917 (0,1%) pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz u 4 z 929 (0,4%) pacjentów otrzymujących samą statynę.”>6}

Wpływ na wątrobę

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz, które w większości przypadków było łagodne, bezobjawowe i przemijające.⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem ezetymibu w monoterapii częstość klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (ALAT i/lub AspAT ≥3 x GGN) była podobna dla ezetymibu (0,5%) i placebo (0,3%). W badaniach z zastosowaniem leczenia skojarzonego częstość ta wynosiła 1,3% u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę oraz 0,4% u pacjentów leczonych samą statyną.⁸

Zmiany te były zwykle bezobjawowe, nie wiązały się z zastojem żółci i powracały do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia lub podczas dalszej terapii.⁹

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” albo więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg.¹⁰

U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek.¹¹

U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano również krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką jego częstość.¹²

Inne istotne działania niepożądane

Wśród istotnych działań niepożądanych rozuwastatyny i ezetymibu wymienia się także:

• Cukrzycę – częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie)^{30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) – dla rozuwastatyny.”>13}
• Zaburzenia neurologiczne – ból głowy, zawroty głowy, parestezje, polineuropatię, utrata pamięci¹⁴
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – zaparcie, nudności, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, niestrawność, choroba refluksowa, suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka¹⁵
• Reakcje nadwrażliwości – w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja¹⁶
• Zaburzenia skóry – świąd, wysypka, pokrzywka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)¹⁷

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane leku Ezehron Duo z podziałem na częstość występowania oraz układy narządów, zgodnie z klasyfikacją MedDRA.<sup data-drug="Ezehron Duo" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (18

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone.¹⁹

W przypadku rozuwastatyny, w 52-tygodniowym badaniu klinicznym, zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa rozuwastatyny był podobny u pacjentów pediatrycznych i dorosłych.^{10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych. Pod innymi względami profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny.”>20}

W badaniach ezetymibu u dzieci (w wieku 6-10 lat) z heterozygotyczną rodzinną lub nierodzinną hipercholesterolemią (n=138), u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem obserwowano podwyższenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN) w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN) ani przypadków miopatii.²¹

W badaniu obejmującym nastoletnich pacjentów (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN) obserwowano u 3% (4 pacjentów) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie monoterapii symwastatyną. Dla zwiększenia aktywności CK (≥10 x GGN) odsetki te wynosiły odpowiednio 2% (2 pacjentów) i 0%. Nie opisywano przypadków miopatii.²²

Dodatkowe informacje o niebezpieczeństwach

Należy zwrócić uwagę, że częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu rozuwastatyny w dawce 40 mg.²³

Po zastosowaniu niektórych statyn zgłaszano także następujące działania niepożądane:

• zaburzenia funkcji seksualnych
• w wyjątkowych przypadkach choroba śródmiąższowa płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii²⁴

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²⁵