Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ezehron Duo

Produkt leczniczy Ezehron Duo, zawierający rozuwastatynę i ezetymib, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu określenie bezpieczeństwa stosowania. Badania te obejmowały zarówno ocenę skojarzonego stosowania obu substancji czynnych, jak i działanie każdej z nich osobno.¹

Toksyczność związana z jednoczesnym stosowaniem ezetymibu i statyn

W badaniach jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn (takich jak rozuwastatyna) zaobserwowano działania toksyczne typowe dla grupy statyn. Warto podkreślić, że niektóre z tych działań wykazywały większe nasilenie w porównaniu do monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym zachodzącym między tymi substancjami podczas leczenia skojarzonego. Co istotne, podobnych interakcji nie zaobserwowano podczas badań klinicznych z udziałem ludzi.²

Miopatia u szczurów wystąpiła dopiero po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Odnotowano ją przy ekspozycji około 20-krotnie wyższej dla statyn (mierzonej wartością AUC) oraz od 500 do 2000 razy wyższej dla aktywnych metabolitów ezetymibu.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Przeprowadzono szereg badań in vivo i in vitro, które nie wykazały genotoksycznego działania ezetymibu stosowanego zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statynami. Dodatkowo, długotrwałe badania oceniające potencjalne działanie rakotwórcze ezetymibu dały wyniki ujemne, co wskazuje na brak takiego działania.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn w badaniach na szczurach nie wykazało działania teratogennego. Jest to istotna informacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania tych leków.⁵

W badaniach na ciężarnych samicach królików odnotowano jednak niewielką liczbę zaburzeń rozwoju kośćca płodu, takich jak zrośnięcie kręgów piersiowych i ogonowych oraz zmniejszenie liczby kręgów ogonowych.⁶

Dane przedkliniczne dla poszczególnych składników produktu Ezehron Duo

Dane przedkliniczne dotyczące rozuwastatyny

Konwencjonalne badania farmakologiczne, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego dla rozuwastatyny nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań wpływu tej substancji na aktywność kanału potasowego hERG.⁷

W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych zaobserwowano następujące działania niepożądane, których nie odnotowano w badaniach klinicznych, przy ekspozycji zbliżonej do uzyskiwanej podczas leczenia:

• Zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów (prawdopodobnie związane z działaniem farmakologicznym rozuwastatyny)⁸
• Wpływ na pęcherzyk żółciowy u psów (w mniejszym stopniu niż u innych gatunków), który nie występował u małp⁹
• Toksyczne działanie na jądra u małp i psów po zastosowaniu większych dawek leku¹⁰

W badaniach na szczurach odnotowano toksyczny wpływ rozuwastatyny na reprodukcję, który przejawiał się zmniejszeniem wielkości miotu, masy ciała i przeżycia nowonarodzonych szczurów. Efekty te zaobserwowano po podaniu dawek toksycznych dla matki, przy ekspozycji ogólnoustrojowej kilkakrotnie przewyższającej ekspozycję uzyskiwaną po podaniu dawki leczniczej u ludzi.¹¹

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu ezetymibu nie wskazały na istnienie narządu szczególnie narażonego na działanie toksyczne tej substancji.¹²

W badaniach na psach, którym podawano ezetymib przez cztery tygodnie (w dawkach ≥0,03 mg/kg/mc./dobę), zaobserwowano 2,5- do 3,5-krotny wzrost stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym. Natomiast w dłuższym, trwającym rok badaniu na psach otrzymujących ezetymib w dawkach do 300 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono zwiększenia częstości kamicy żółciowej ani innego niekorzystnego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.¹³ Znaczenie tych wyników dla ludzi pozostaje nieustalone, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczniczym zastosowaniem ezetymibu.¹⁴

W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję wykazano, że ezetymib:

• Nie wpływał na płodność samic i samców szczurów¹⁵
• Nie wykazywał działania teratogennego u szczurów lub królików¹⁶
• Nie wpływał na rozwój zarodków i noworodków¹⁷

Po podaniu wielokrotnych dawek po 1000 mg/kg mc./dobę ezetymibu ciężarnym samicom szczurów i królików wykazano, że substancja ta przenika przez barierę łożyskową.¹⁸

Istotnym odkryciem było stwierdzenie, że jednoczesne stosowanie ezetymibu z lowastatyną wykazywało letalne działanie na zarodki.¹⁹ Należy zaznaczyć, że Ezehron Duo zawiera rozuwastatynę, a nie lowastatynę, co stanowi istotną różnicę w kontekście bezpieczeństwa stosowania.