Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ezehron Duo

Lek Ezehron Duo (połączenie rozuwastatyny i ezetymibu) wymaga przestrzegania licznych środków ostrożności, które są niezbędne do zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zasad monitorowania pacjentów podczas terapii.^{Wpływ na mięśnie szkieletowe}

U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach przekraczających 20 mg, obserwowano działania niepożądane dotyczące mięśni szkieletowych, takie jak bóle mięśniowe, miopatia, a w rzadkich przypadkach rabdomioliza. Również po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu raportowano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Szczególnie rzadko obserwowano rabdomiolizę u pacjentów przyjmujących ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami zwiększającymi ryzyko rabdomiolizy.²

W przypadku podejrzenia miopatii na podstawie objawów mięśniowych lub potwierdzenia takiego rozpoznania na podstawie oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej (CK), należy natychmiast przerwać stosowanie ezetymibu, statyny oraz każdego leku, który może zwiększać ryzyko rabdomiolizy. Pacjenci rozpoczynający leczenie powinni być poinformowani o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych dolegliwości mięśniowych, takich jak ból, tkliwość czy osłabienie.³

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne prawdopodobne przyczyny zwiększenia jej aktywności, gdyż może to utrudniać właściwą interpretację wyników. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 razy ponad górną granicę normy, GGN), w ciągu 5-7 dni należy wykonać badanie kontrolne. Jeśli powtórne badanie potwierdzi aktywność CK przekraczającą pięciokrotnie GGN, nie należy rozpoczynać leczenia.^{Czynniki ryzyka przed rozpoczęciem leczenia}

Ezehron Duo, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do miopatii/rabdomiolizy. Do tych czynników należą:⁵

• Zaburzenia czynności nerek – osłabiona eliminacja leku może prowadzić do zwiększonego stężenia w osoczu⁶
• Niedoczynność tarczycy – może zmieniać metabolizm lipidów i wpływać na funkcje mięśni⁷
• Dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie pacjenta lub rodzinnym – zwiększone ryzyko powikłań mięśniowych⁸
• Przebyte uszkodzenia mięśni po stosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub fibratów – większe prawdopodobieństwo ponownego wystąpienia⁹
• Nadużywanie alkoholu – może zwiększać hepatotoksyczność i uszkodzenie mięśni¹⁰
• Wiek powyżej 70 lat – zwiększone ryzyko miopatii związane z wiekiem¹²
• Jednoczesne przyjmowanie fibratów – znane interakcje zwiększające ryzyko miopatii¹³

W powyższych sytuacjach konieczna jest ocena stosunku ryzyka do korzyści oraz zaleca się kliniczne monitorowanie pacjenta. Jeżeli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.^{Monitorowanie w trakcie leczenia}

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie niewyjaśnionego bólu, osłabienia lub kurczy mięśni, szczególnie jeśli towarzyszą im ogólne złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy oznaczać aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy niższych wartościach CK (poniżej 5 x GGN). Rutynowe monitorowanie aktywności CK u pacjentów bez objawów mięśniowych nie jest konieczne.^{Immunozależna miopatia martwicza}

Bardzo rzadko raportowano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym rozuwastatyną. Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statyną.¹⁶

Interakcje związane z miopatią

W badaniach klinicznych nie stwierdzono nasilenia działania na mięśnie szkieletowe u niewielkiej liczby pacjentów przyjmujących rozuwastatynę wraz z innymi lekami. Jednak zwiększoną częstość zapalenia mięśni i miopatii obserwowano u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA jednocześnie z:¹⁷

• pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem
• cyklosporyną
• kwasem nikotynowym
• azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi
• inhibitorami proteazy
• antybiotykami makrolidowymi

Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko miopatii, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Ezehron Duo i gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmian stężenia lipidów przy stosowaniu produktu Ezehron Duo wraz z fibratami lub niacyną, biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko takiego leczenia skojarzonego.¹⁸

Produktu Ezehron Duo nie należy stosować u pacjentów z ostrymi, ciężkimi zaburzeniami lub stanami wskazującymi na miopatię lub predysponującymi do rozwoju niewydolności nerek na tle rabdomiolizy, do których należą:¹⁹

• posocznica
• niedociśnienie tętnicze
• poważny zabieg chirurgiczny
• uraz
• ciężkie zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe
• niekontrolowane napady padaczkowe

Miastenia

W kilku przypadkach obserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Ezehron Duo. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²⁰

Wpływ na wątrobę

W kontrolowanych badaniach z jednoczesnym zastosowaniem ezetymibu i statyn obserwowano stopniowe zwiększanie się aktywności aminotransferaz (≥3 x GGN). Zaleca się wykonanie prób czynnościowych wątroby po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia rozuwastatyną. Jeśli aktywność aminotransferaz przekracza 3-krotność GGN, należy odstawić rozuwastatynę lub zmniejszyć jej dawkę.²¹

U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym, przed włączeniem leczenia produktem Ezehron Duo należy leczyć chorobę podstawową. Ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się stosowania u nich produktu Ezehron Duo.²²

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych większymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza dawką 40 mg) opisywano białkomocz wykrywany testem paskowym, głównie pochodzenia kanalikowego, w większości przypadków okresowy lub przemijający. Nie stwierdzono, aby białkomocz stanowił zapowiedź ostrej lub postępującej choroby nerek.²³

Interakcja z kwasem fusydowym

Produktu Ezehron Duo nie wolno stosować w skojarzeniu z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od jego odstawienia. U pacjentów wymagających leczenia ogólnoustrojowego kwasem fusydowym, podawanie statyny należy przerwać na czas jego stosowania. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących statynę w skojarzeniu z kwasem fusydowym.²⁴

Pacjentom należy zalecić natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia mięśni, bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po 7 dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy długotrwałe leczenie kwasem fusydowym jest konieczne (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i kwasu fusydowego należy rozważać indywidualnie i pod ścisłym nadzorem medycznym.²⁵

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny wskazują na zwiększoną ekspozycję u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z pacjentami rasy białej. Należy to uwzględnić przy doborze dawkowania leku.²⁶

Interakcje z inhibitorami proteazy

U pacjentów przyjmujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w połączeniu z rytonawirem, obserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na rozuwastatynę. Należy rozważyć zarówno korzyści ze zmniejszenia stężenia lipidów u pacjentów z zakażeniem HIV leczonych inhibitorami proteazy, jak i możliwość zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z niektórymi inhibitorami proteazy, chyba że dawka produktu Ezehron Duo zostanie odpowiednio dostosowana.²⁷

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn opisywano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Jej objawami mogą być: duszność, suchy kaszel i pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju śródmiąższowej choroby płuc, leczenie statyną należy przerwać.²⁸

Cukrzyca

Dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą odpowiedniej opieki diabetologicznej. Korzyści w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych przeważają nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.²⁹

Pacjentów z grupy ryzyka (ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W badaniu JUPITER ogólna częstość cukrzycy wynosiła 2,8% u pacjentów leczonych rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo (głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l).^{Interakcje z fibratami}

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z fibratami. Jeśli u pacjenta przyjmującego produkt Ezehron Duo i fenofibrat istnieje podejrzenie kamicy żółciowej, wskazane jest przeprowadzenie badania pęcherzyka żółciowego oraz przerwanie leczenia.³¹

Leki przeciwzakrzepowe

Jeśli produkt Ezehron Duo jest dodany do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio kontrolować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).³²

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny obserwowano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przy przepisywaniu leku należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych i uważnie go obserwować. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na SJS lub DRESS, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ezehron Duo i rozważyć alternatywne leczenie.³³

Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Ezehron Duo, nie należy nigdy ponownie podawać tego leku temu pacjentowi.³⁴

Dzieci i młodzież

Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Ezehron Duo u dzieci w wieku poniżej 18 lat, dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej grupie wiekowej.³⁵

Choroba wątroby i alkohol

Produkt leczniczy Ezehron Duo należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających nadmierne ilości alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie.³⁶

Zawartość laktozy

Produkt leczniczy Ezehron Duo zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁷

Zawartość sodu

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że praktycznie nie zawiera sodu.³⁸