Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje produktu leczniczego Ezehron Duo (rozuwastatyna + ezetymib) z innymi lekami wynikają z właściwości farmakologicznych obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji wraz z ich znaczeniem klinicznym i zaleceniami dotyczącymi postępowania.¹

Interakcje przeciwwskazane

Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje średnio 7-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. W badaniach z ezetymibem wykazano, że u pacjentów po przeszczepieniu nerki otrzymujących cyklosporynę, podanie ezetymibu spowodowało 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego. W innym badaniu ekspozycja na całkowity ezetymib u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek otrzymującego cyklosporynę była 12-krotnie większa. Ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji, jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo z cyklosporyną jest przeciwwskazane.²

Połączenia niezalecane

Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteaz może znacznie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. Przykładowo, stosowanie 10 mg rozuwastatyny ze złożonym produktem zawierającym 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych inhibitorów proteazy można rozważać wyłącznie po starannej modyfikacji dawki. Produkt złożony Ezehron Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia w przypadku konieczności stosowania inhibitorów proteaz.³

Inhibitory białek transportowych: Rozuwastatyna jest substratem dla białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 i transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Ezehron Duo i inhibitorów tych białek transportowych może zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu i ryzyko miopatii.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Interakcja farmakokinetyczna z fenofibratem nie jest oczekiwana, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Fibraty i niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększają ryzyko miopatii podczas stosowania z inhibitorami HMG-CoA. U pacjentów otrzymujących fenofibrat i ezetymib należy także pamiętać o ryzyku kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego.⁵

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony. Jeśli stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać.⁶

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powoduje zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to jest mniejsze, gdy lek zobojętniający podawany jest 2 godziny po rozuwastatynie. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zmniejsza także szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie wpływa na jego biodostępność.⁷

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę.⁸

Enzymy cytochromu P450: Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450 i jest dla nich słabym substratem. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem i ketokonazolem. Podobnie, ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 i nie wchodzi w istotne interakcje z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.⁹

Antagoniści witaminy K: Rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów leczonych antagonistami witaminy K (np. warfaryną) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wpływało znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy, jednak istnieją doniesienia o zwiększeniu wartości INR u pacjentów otrzymujących ezetymib razem z warfaryną lub fluindionem. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednie monitorowanie wartości INR.¹⁰

Doustna antykoncepcja/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych.¹¹

Kolestyramina: Jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość AUC dla ezetymibu całkowitego. Interakcja ta może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL.¹²

Tikagrelor: Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej.¹³

Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny

Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych zwiększających ekspozycję na rozuwastatynę, należy odpowiednio dostosować dawkowanie. W przypadku spodziewanego zwiększenia ekspozycji (AUC) około dwukrotnie lub więcej, leczenie rozuwastatyną należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu 40 mg rozuwastatyny bez wchodzących z nią w interakcję produktów leczniczych.¹⁴

Tabela interakcji lekowych

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Ezehron Duo nie zawarto bezpośrednich informacji dotyczących interakcji z alkoholem, należy uwzględnić potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego stosowania alkoholu i leku Ezehron Duo.

Rozuwastatyna jest metabolizowana głównie przez wątrobę, podobnie jak alkohol. Jednoczesne stosowanie może teoretycznie zwiększać ryzyko hepatotoksyczności. Pacjenci z istniejącą wcześniej chorobą wątroby powinni szczególnie unikać spożywania alkoholu podczas leczenia lekiem Ezehron Duo.

Ponadto, zarówno statyny jak i alkohol mogą wywoływać dolegliwości mięśniowe, zatem jednoczesne stosowanie może potencjalnie zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko to może być wyższe u pacjentów spożywających regularnie duże ilości alkoholu.

W związku z powyższym, zaleca się ostrożność i ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia produktem Ezehron Duo. Pacjenci powinni być poinformowani o potencjalnym zwiększeniu ryzyka działań niepożądanych, szczególnie ze strony wątroby i mięśni, w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu.

Dane dotyczące interakcji u dzieci i młodzieży

Badania interakcji produktu Ezehron Duo przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Brak danych dotyczących potencjalnych interakcji u dzieci i młodzieży.¹⁵