Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Etuxor

Przedkliniczne badania etorykoksybu, substancji czynnej leku Etuxor, dostarczyły istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania w różnych aspektach, w tym potencjalnego działania genotoksycznego, rakotwórczego, wpływu na przewód pokarmowy oraz działania na reprodukcję.¹

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania etorykoksybu, co stanowi ważną informację w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.² Badania rakotwórczości przeprowadzone na myszach nie wykazały potencjału onkogennego etorykoksybu w tej populacji zwierząt.³

U szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lata, w dawkach przekraczających ponad dwukrotnie dawkę dobową stosowaną u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano wystąpienie gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków pęcherzykowych tarczycy.⁴ Jednak warto podkreślić, że zmiany te są następstwem gatunkowo specyficznej indukcji CYP w wątrobie szczurów. Ważne jest to, że etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co sugeruje, że obserwowane zmiany nowotworowe u szczurów mogą nie mieć znaczenia dla bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów.⁵

Toksyczność w obrębie przewodu pokarmowego

Badania przedkliniczne wykazały, że toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy u szczurów zwiększało się proporcjonalnie do wielkości dawki i czasu ekspozycji na substancję czynną.⁶ W 14-tygodniowym badaniu toksyczności, etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów przy stężeniach większych niż stężenia osiągane po podaniu dawek terapeutycznych u ludzi.⁷

W dłuższych badaniach toksyczności trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach porównywalnych do osiąganych po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁸ U psów, przy wyższych stężeniach etorykoksybu stwierdzono zaburzenia czynności nerek oraz przewodu pokarmowego.⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania dotyczące toksycznego wpływu etorykoksybu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach nie wykazały działania teratogennego przy dawkach do 15 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi około 1,5 raza większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg) w oparciu o narażenie układowe.¹⁰

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu krążenia związanych ze stosowanym leczeniem.¹¹ Ważne jest jednak, że obserwowano również występowanie deformacji zewnętrznych lub w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem.¹²

Zarówno u szczurów, jak i u królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotności narażenia u ludzi.¹³

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Badania wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów, osiągając w nim stężenie 2-krotnie wyższe niż stężenie w osoczu.¹⁴ U młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb, obserwowano zmniejszenie masy ciała, co może wskazywać na pośredni wpływ substancji czynnej na rozwój potomstwa.¹⁵