Właściwości farmakodynamiczne

Etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Etuxor, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05. Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu obejmują specyficzny mechanizm działania oraz szerokie spektrum działania terapeutycznego w różnych jednostkach chorobowych, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Etorykoksyb działa jako wybiórczy inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że produkt leczniczy Etuxor w dawkach do 150 mg na dobę powoduje hamowanie aktywności COX-2 w sposób zależny od dawki, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Co istotne, etorykoksyb nie hamuje syntezy prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka oraz nie zaburza funkcji płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym biorący udział w syntezie prostaglandyn. Zidentyfikowano dwa izoenzymy: COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest formą indukowaną przez czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidów pełniących funkcję mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza funkcją prozapalną, COX-2 uczestniczy również w fizjologicznych procesach takich jak:³

• Owulacja
• Implantacja zarodka
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, percepcja bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również brać udział w procesie gojenia się owrzodzeń. Enzym ten został wykryty w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak jego dokładna rola w procesie gojenia się wrzodów u ludzi nie została jednoznacznie ustalona.⁴

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazywał znaczącą skuteczność w zmniejszaniu dolegliwości bólowych oraz poprawę ogólnej oceny choroby przez pacjentów. Korzystne działanie terapeutyczne obserwowano już po dwóch dniach od rozpoczęcia leczenia, a efekt utrzymywał się przez cały okres terapii trwający do 52 tygodni.⁵

Przeprowadzono również badania porównujące skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg podawanego raz na dobę z placebo przez 12 tygodni. Wykazano istotną przewagę etorykoksybu nad placebo. W badaniach porównujących różne dawki leku stwierdzono, że etorykoksyb w dawce 60 mg powodował znacząco większą poprawę niż dawka 30 mg we wszystkich trzech pierwszorzędowych punktach końcowych w okresie 6-tygodniowego leczenia. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg w terapii choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg stosowany raz na dobę wykazywał znamienną skuteczność w zmniejszaniu nasilenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawę mobilności. Korzystne efekty terapeutyczne utrzymywały się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniach porównujących skuteczność dawek 60 mg i 90 mg, obie dawki wykazywały przewagę nad placebo, jednak dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza niż 60 mg w zakresie całkowitej oceny nasilenia bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁷

Dna moczanowa

W leczeniu ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg podawany raz na dobę przez 8 dni wykazywał skuteczność w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Efekt przeciwbólowy obserwowano już po czterech godzinach od podania pierwszej dawki leku.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę wykazywał istotną skuteczność w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcji ruchowych. Korzyści kliniczne wynikające ze stosowania etorykoksybu obserwowano już w drugim dniu leczenia i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy czas badania.⁹

W dodatkowym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg etorykoksybu z naproksenem w dawce 1000 mg, skuteczność obu dawek etorykoksybu była porównywalna z naproksenem. W przypadku pacjentów, u których nie uzyskano zadowalającej odpowiedzi na leczenie dawką 60 mg przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę skutkowało poprawą nasilenia bólu kręgosłupa (ocenianego na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu do kontynuowania terapii dawką 60 mg na dobę, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).¹⁰

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu w leczeniu bólu pooperacyjnego po stomatologicznych zabiegach chirurgicznych oceniano w badaniu klinicznym, w którym lek podawano w dawce 90 mg raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu na początku badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było porównywalne z działaniem ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 vs 16,39; p=0,722) i wyraźnie silniejsze niż paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001), co potwierdzono przez pomiar zmniejszenia nasilenia bólu w ciągu pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Etuxor" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 11

Odsetek pacjentów, którzy wymagali podania leków doraźnych w okresie pierwszych 24 godzin leczenia, wynosił 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg, 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg, 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną 600 mg/60 mg i 76,2% w grupie placebo. Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (odczuwalna ulga w bólu) wynosiła 28 minut od podania leku.¹²

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu, szczególnie w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego, zostało gruntownie przebadane w ramach wielonarodowościowego długotrwałego programu MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), który obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne z aktywną kontrolą (diklofenak): badanie MEDAL, EDGE II i EDGE.¹³

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników sercowo-naczyniowych i obejmowało 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS i RZS) bądź diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni czas leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁴

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na porównaniu tolerancji przewodu pokarmowego dla etorykoksybu i diklofenaku:

• Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (1,5-krotność dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).
• Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS przyjmujących etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu charakteryzowali się szerokim wachlarzem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i pokarmowego. Z badań wykluczono osoby, które niedawno przebyły zawał mięśnia sercowego lub u których w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania wykonano pomostowanie tętnic wieńcowych lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych i małych dawek kwasu acetylosalicylowego.¹⁵

Wyniki bezpieczeństwa

Główne wyniki programu MEDAL dotyczące bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem można podsumować następująco:

• Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe: Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i obwodowe) między grupami otrzymującymi etorykoksyb i diklofenak. Brak różnic w zakresie ryzyka zdarzeń zakrzepowych obserwowano we wszystkich badanych podgrupach pacjentów, niezależnie od wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych było podobne dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg.¹⁶
• Działania niepożądane ze strony układu pokarmowego i wątroby: Znacząco częściej występowały w grupie diklofenaku w porównaniu z etorykoksybem.
• Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek: Obserwowano je częściej u pacjentów stosujących etorykoksyb niż diklofenak, a efekt ten był zależny od dawki.
• Ogólna częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz ciężkich działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była wyższa w grupie etorykoksybu niż diklofenaku.¹⁷