Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Etiagen

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny powinien być zawsze rozpatrywany indywidualnie, uwzględniając konkretne wskazanie, diagnozę oraz stosowaną dawkę leku u danego pacjenta ¹.

Dzieci i młodzież

Stosowanie kwetiapiny nie jest zalecane u pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych z użyciem kwetiapiny u dzieci i młodzieży zaobserwowano wyższą niż u dorosłych częstość występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zwiększenie apetytu, wzrost stężenia prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa czy omdlenia. Ponadto zaobserwowano specyficzne dla tej grupy wiekowej objawy, jak objawy pozapiramidowe oraz drażliwość, a także wzrost ciśnienia tętniczego krwi ².

Brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny przez okres dłuższy niż 26 tygodni odnośnie wzrostu i dojrzewania u dzieci i młodzieży. Nie zostały również określone długoterminowe skutki leczenia dla rozwoju poznawczego i behawioralnego ³.

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem schizofrenii, manii dwubiegunowej i depresji dwubiegunowej, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością objawów pozapiramidowych w porównaniu do placebo ⁴.

Ryzyko samobójstwa i zachowań samobójczych

Depresja w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia znaczącej remisji klinicznej. Ponieważ poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją lekarską w tym okresie. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać we wczesnej fazie poprawy klinicznej ⁵.

Lekarze powinni także uwzględniać potencjalne ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka leczonej choroby ⁶.

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Zaburzenia te mogą współistnieć z epizodami dużej depresji. W związku z tym, podczas leczenia pacjentów z innymi zaburzeniami psychicznymi należy stosować te same środki ostrożności, co u pacjentów z epizodami dużej depresji ⁷.

Pacjenci z wywiadem prób samobójczych lub wykazujący znaczne nasilenie myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia stanowią grupę podwyższonego ryzyka i wymagają szczególnej uwagi w trakcie terapii. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia przyjmujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu do placebo ⁸.

Podczas leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, szczególnie tych z grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawkowania. Pacjenci (oraz ich opiekunowie) powinni zostać poinformowani o konieczności zwracania uwagi na wszelkie objawy klinicznego pogorszenia, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia takich objawów ⁹.

W krótkoterminowych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów z dużymi epizodami depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 roku życia) leczonych kwetiapiną w porównaniu do grupy placebo (3,0% vs. 0%) ¹⁰.

Retrospektywne populacyjne badanie dotyczące stosowania kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat bez samookaleczeń w wywiadzie, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi ¹¹.

Ryzyko metaboliczne

W badaniach klinicznych zaobserwowano ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi i lipidów. Parametry metaboliczne pacjentów należy ocenić na początku leczenia oraz regularnie monitorować w trakcie terapii. W przypadku klinicznie istotnego pogorszenia tych parametrów należy wprowadzić odpowiednie postępowanie ¹².

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów leczonych kwetiapiną z powodu dużej depresji w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym zaobserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do placebo ¹³.

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub wyczerpującym niepokojem i potrzebą ruchu, często z towarzyszącą niezdolnością do siedzenia lub stania. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy, zwiększanie dawki może być szkodliwe ¹⁴.

Późne dyskinezy

W przypadku pojawienia się objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Należy pamiętać, że objawy te mogą pojawić się lub nasilić po przerwaniu leczenia ¹⁵.

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną związane jest z sennością i podobnymi objawami, takimi jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia depresji dwubiegunowej objawy te zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci z nasiloną sennością mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez co najmniej 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy, można również rozważyć przerwanie leczenia ¹⁶.

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z ryzykiem wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego i związanych z nim zawrotów głowy, które podobnie jak senność występują zazwyczaj w początkowym okresie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu poznania potencjalnych skutków działania leku ¹⁷.

Kwetiapinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z rozpoznanymi chorobami układu krążenia, chorobami naczyń mózgowych lub innymi stanami predysponującymi do hipotonii. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi ¹⁸.

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z bezdechem sennym w wywiadzie lub czynnikami ryzyka jego wystąpienia, takimi jak nadwaga/otyłość czy płeć męska, szczególnie jeśli jednocześnie przyjmują oni leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy ¹⁹.

Napady drgawek

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów drgawek między pacjentami leczonymi kwetiapiną a pacjentami otrzymującymi placebo. Brakuje danych dotyczących częstości występowania napadów drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z padaczką w wywiadzie ²⁰.

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny wiązany jest ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny. Objawami klinicznymi są: hipertermia, zaburzenia świadomości, sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego i wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej. W takich przypadkach należy zaprzestać podawania kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie ²¹.

Zespół serotoninowy

Podawanie produktu Etiagen razem z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może prowadzić do wystąpienia zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Jeśli leczenie skojarzone z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki ²².

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub objawy żołądkowo-jelitowe. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, w zależności od nasilenia objawów ²³.

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu niektóre przypadki zakończyły się zgonem ²⁴.

Do możliwych czynników ryzyka neutropenii należą: wcześniejsza mała liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia wywołana lekami w wywiadzie. Jednak w niektórych przypadkach neutropenia występowała u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka ²⁵.

Stosowanie kwetiapiny należy przerwać u pacjentów z liczbą neutrofili <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów tych należy obserwować pod kątem objawów zakażenia oraz kontrolować liczbę neutrofili do momentu przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/l ²⁶.

U pacjentów z objawami zakażenia lub gorączką należy rozważyć możliwość neutropenii, szczególnie w przypadku braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów sugerujących agranulocytozę lub infekcję (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym momencie leczenia kwetiapiną ²⁷.

Działanie antycholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadkach przedawkowania ²⁸.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym. Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów z czynnym lub potwierdzonym w wywiadzie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą ²⁹.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych, rozpoczęcie terapii kwetiapiną powinno nastąpić tylko wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora ³⁰.

Istotne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktora enzymów wątrobowych były wprowadzane stopniowo. W razie potrzeby induktor należy zastąpić lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu) ³¹.

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną obserwowano przyrost masy ciała. Należy ją monitorować zgodnie z przyjętymi wytycznymi postępowania w terapii przeciwpsychotycznej ³².

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną obserwowano hiperglikemię oraz rozwój lub nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie z kwasicą ketonową lub, rzadko, śpiączką, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejszy wzrost masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym ³³.

Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne, zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną, należy obserwować pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak wzmożone pragnienie, wielomocz, zwiększony apetyt i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju należy regularnie monitorować w kierunku pogorszenia kontroli glikemii ³⁴.

Lipidy

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL i całkowitego oraz obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zmiany profilu lipidowego powinny być odpowiednio leczone, gdy są klinicznie istotne ³⁵.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku kwetiapiny z trwałym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wydłużenie odstępu QT podczas stosowania dawek terapeutycznych oraz w przypadkach przedawkowania ³⁶.

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie. Należy również zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT lub z innymi neuroleptykami, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią ³⁷.

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną ³⁸.

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku z leczeniem kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) oraz wysypkę z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu ³⁹.

Ciężkie skórne działania niepożądane najczęściej objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, limfadenopatia oraz możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, natomiast niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia terapii ⁴⁰.

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych sugerujących ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie ⁴¹.

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną opisywano występowanie ostrych objawów odstawienia, takich jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i pobudzenie. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres przynajmniej 1-2 tygodni ⁴².

Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków ⁴³.

Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia

Kwetiapina nie jest zarejestrowana do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W kontrolowanych badaniach klinicznych z randomizacją u pacjentów z otępieniem leczonych niektórymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi obserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania innych leków przeciwpsychotycznych lub u innych populacji pacjentów ⁴⁴.

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu ⁴⁵.

Metaanaliza badań dotyczących leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi związanymi z otępieniem istnieje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do grupy placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, w tej samej populacji pacjentów (n=710, średni wiek 83 lata, zakres 56-99 lat), śmiertelność wśród pacjentów leczonych kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo ⁴⁶.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W retrospektywnym populacyjnym badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów powyżej 65 roku życia. Związek ten nie występował po wyłączeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona ⁴⁷.

Zaburzenia połykania

W trakcie leczenia kwetiapiną obserwowano zaburzenia połykania. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem rozwoju zachłystowego zapalenia płuc ⁴⁸.

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie jest czynnikiem ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka, szczególnie tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających perystaltykę jelit lub nie zgłaszali objawów zaparcia ⁴⁹.

Pacjenci z zaparciami/niedrożnością jelit wymagają uważnego monitorowania i pilnej opieki ⁵⁰.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze ⁵¹.

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został jednoznacznie ustalony. W raportach po wprowadzeniu leku do obrotu u wielu pacjentów stwierdzono obecność czynników ryzyka zapalenia trzustki, takich jak zwiększone stężenie triglicerydów, kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu ⁵².

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z solą sodową kwasu walproinowego lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone. Takie leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane. Dane wskazują na efekt addycyjny w trzecim tygodniu terapii ⁵³.

Laktoza

Produkt leczniczy Etiagen zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu ⁵⁴.

Sód

Etiagen zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu” ⁵⁵.