Właściwości farmakodynamiczne leku Etiagen

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Etiagen, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych zaliczanych do diazepiny, oksazepiny, tiazepiny oraz oksepiny (kod ATC: N05A H04). Jest to atypowy lek przeciwpsychotyczny, wykazujący charakterystyczny profil działania farmakodynamicznego z wielopunktowym mechanizmem działania.^{1}

Mechanizm działania

Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na oddziaływaniu zarówno samej substancji, jak i jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – na szerokie spektrum receptorów neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym. Kwetiapina i norkwetiapina wykazują powinowactwo do receptorów mózgowych serotoniny (5HT₂) oraz dopaminy (D₁ i D₂). To charakterystyczne połączenie antagonistycznego oddziaływania na receptory, ze szczególnie wybiórczym działaniem na receptory 5HT₂ w porównaniu do receptorów D₂, przypisuje się klinicznym właściwościom przeciwpsychotycznym przy jednoczesnym niskim ryzyku występowania pozapiramidowych działań niepożądanych.^{2}

Profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Niskie powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów adrenergicznych alfa1
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów adrenergicznych alfa2
• Niskie lub brak powinowactwa do receptorów muskarynowych w przypadku kwetiapiny
• Średnie do wysokiego powinowactwo do receptorów muskarynowych w przypadku norkwetiapiny, co tłumaczy działanie antycholinergiczne

^{3}

Istotnym elementem mechanizmu działania norkwetiapiny jest także hamowanie działania transportera noradrenaliny (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne w stosunku do receptorów 5HT1A. Te właściwości mogą przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.^{4}

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje aktywność w standardowych testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test warunkowanego unikania. Substancja skutecznie blokuje działanie agonistów dopaminy, co potwierdzają badania behawioralne i elektrofizjologiczne. Dodatkowo zwiększa stężenie metabolitu dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D₂.^{5}

W przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, kwetiapina charakteryzuje się atypowym profilem działania w badaniach przedklinicznych oceniających ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych. Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D₂ nawet przy długotrwałym stosowaniu. Przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂ wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny.^{6}

Długotrwałe podawanie kwetiapiny skutkuje wybiórczym działaniem na układ limbiczny poprzez wywoływanie depolaryzacyjnej blokady neuronów mezolimbicznych, bez wpływu na neurony układu nigrostriatalnego zawierające dopaminę. Zarówno w podaniu ostrym, jak i przewlekłym, kwetiapina wykazuje minimalne działanie dystoniczne u kapucynek (Cebus) uwrażliwionych haloperydolem lub nieotrzymujących wcześniej leków przeciwpsychotycznych.^{7}

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Badania te nie wykazały różnic pomiędzy grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. W jednym z badań, które oceniało stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg/dobę, również nie stwierdzono zwiększonej częstości objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.^{8}

Efektywność długoterminowa kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została w pełni potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Jednakże w otwartych badaniach klinicznych wykazano, że kwetiapina skutecznie podtrzymuje poprawę kliniczną podczas kontynuacji leczenia u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie początkowe, co sugeruje długoterminową skuteczność leku.^{9}

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe

W leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej przeprowadzono cztery badania kliniczne z grupą kontrolną, w których oceniano skuteczność kwetiapiny w dawkach do 800 mg/dobę. W dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch jako terapię uzupełniającą do litu lub walproinianu. We wszystkich badaniach nie stwierdzono różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności stosowania leków antycholinergicznych.^{10}

Kwetiapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo w redukcji objawów manii po 3 i 12 tygodniach leczenia pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami maniakalnymi. Brak jest jednak danych z długoterminowych badań, które potwierdzałyby skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom manii lub depresji.^{11}

Dane dotyczące skuteczności kwetiapiny stosowanej w skojarzeniu z divalproexem lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych po 3 i 6 tygodniach są ograniczone. Leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane. Badania wykazały dodatkowe działanie terapeutyczne po 3 tygodniach stosowania, natomiast w jednym z badań nie potwierdzono addycyjnego działania po 6 tygodniach. Średnia skuteczna dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu u pacjentów z pozytywną odpowiedzią kliniczną wynosiła około 600 mg/dobę, a u około 85% pacjentów optymalna dawka mieściła się w zakresie 400-800 mg/dobę.^{12}

Cztery badania kliniczne trwające 8 tygodni, przeprowadzone u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub II, wykazały znaczącą przewagę kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg nad placebo. Poprawę oceniano na podstawie średniej zmiany wyniku w skali MADRS oraz odsetka pacjentów, u których wystąpiła co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w tej skali. Nie stwierdzono różnicy w nasileniu odpowiedzi klinicznej między dawkami 300 mg i 600 mg.^{13}

W fazie kontynuacji obu badań wykazano, że długoterminowe leczenie pacjentów, którzy pozytywnie zareagowali na kwetiapinę w dawce 300 lub 600 mg, było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do redukcji objawów depresji, ale nie wykazano takiego efektu w stosunku do objawów maniakalnych.^{14}

Profilaktyka nawrotów w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Przeprowadzono dwa badania dotyczące skuteczności kwetiapiny w profilaktyce nawrotów u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi. Wykazano, że kombinacja kwetiapiny z lekami stabilizującymi nastrój była skuteczniejsza w zapobieganiu nawrotom niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój. Leczenie skojarzone wydłużało czas do nawrotu jakiejkolwiek zmiany nastroju (manii, postaci mieszanej lub depresji). Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w dawce łącznej 400-800 mg na dobę w skojarzeniu z litem lub walproinianem.^{15}

W sześciotygodniowym randomizowanym badaniu porównującym kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z litem w stosunku do kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z placebo u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica średniej poprawy wyniku w skali YMRS (Young Rating Scale for Mania) między grupą stosującą lit jako leczenie uzupełniające a grupą placebo wynosiła 2,8 punktu. Różnica w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowanych jako 50% wzrost od wartości początkowej w YMRS) wynosiła 11% (79% w grupie z litem jako uzupełnieniem w porównaniu do 68% w grupie placebo).^{16}

W długotrwałym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do wystąpienia nawrotu zaburzeń nastroju. W grupie leczonej kwetiapiną udokumentowano 91 przypadków (22,5%) nawrotu, w porównaniu z 208 przypadkami (51,5%) w grupie placebo i 95 przypadkami (26,1%) w grupie leczonej litem.^{17}

U pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie kwetiapiną, porównanie dalszego stosowania kwetiapiny z przejściem na terapię litem nie wykazało przewagi żadnej z tych opcji w zakresie wydłużenia czasu do nawrotu zaburzeń nastroju.^{18}

Dawkowanie a skuteczność

Badania kliniczne potwierdziły, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy stosowaniu dwa razy na dobę, mimo że farmakokinetyczny okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Potwierdza to również badanie z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), które wykazało, że zajęcie miejsc wiązania receptorów 5-HT2 i D2 przez kwetiapinę utrzymuje się przez okres do 12 godzin. Należy jednak podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek przekraczających 800 mg/dobę nie zostały dotychczas ocenione w badaniach klinicznych.^{19}

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią oraz epizodem maniakalnym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego całkowita częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna jak w grupie placebo (schizofrenia: 7,8% w grupie kwetiapiny vs 8,0% w grupie placebo; mania dwubiegunowa: 11,2% w grupie kwetiapiny vs 11,4% w grupie placebo).^{20}

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym (MDD) oraz zaburzeniem dwubiegunowym afektywnym obserwowano natomiast wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu z placebo. W przypadku monoterapii ciężkiego zaburzenia depresyjnego łączna częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% dla placebo.^{21}

U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkim zaburzeniem depresyjnym różnica była jeszcze bardziej wyraźna – całkowita częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie kwetiapiny wobec 2,3% w grupie placebo. Częstość poszczególnych działań niepożądanych, takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, pobudzenie psychoruchowe i sztywność mięśni, nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup pacjentów.^{22}

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych (3-8 tygodni) badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (od 50 mg do 800 mg na dobę) obserwowano zależny od dawki przyrost masy ciała. Średni przyrost wynosił od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (przy mniejszym przyroście dla dawki 800 mg/dobę), w porównaniu do 0,2 kg w grupie placebo. Odsetek pacjentów z istotnym klinicznie przyrostem masy ciała ≥7% wahał się od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z nieco mniejszym odsetkiem dla dawek 600 mg i 800 mg), w porównaniu do 3,7% w grupie placebo.^{23}

W randomizowanym, sześciotygodniowym badaniu, w którym porównywano kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z litem i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu z placebo u dorosłych pacjentów z ostrą manią, leczenie kwetiapiną w skojarzeniu z litem prowadziło do większej liczby działań niepożądanych (63% vs 48% w grupie z placebo). Szczególnie wyraźna była różnica w częstości występowania objawów pozapiramidowych (16,8% w grupie z litem vs 6,6% w grupie z placebo), przede wszystkim drżenia (15,6% vs 4,9%). Również senność występowała częściej w grupie otrzymującej lit jako terapię uzupełniającą (12,7% vs 5,5%). Dodatkowo, u większego odsetka pacjentów w grupie z litem stwierdzono przyrost masy ciała ≥7% na końcu leczenia (8,0% vs 4,7%).^{24}

W długoterminowych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom obejmujących fazę otwartą (4-36 tygodni), podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali kwetiapinę, a następnie fazę randomizowaną, w której pacjentów przydzielano do grupy kontynuującej leczenie kwetiapiną lub placebo, średni przyrost masy ciała w fazie otwartej wynosił 2,56 kg. W 48. tygodniu fazy randomizowanej przyrost masy ciała w grupie kwetiapiny wynosił średnio 3,22 kg w porównaniu z wartością początkową fazy otwartej, podczas gdy w grupie placebo wynosił on 0,89 kg.^{25}

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją częstość występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych na 100 pacjento-lat nie była większa u pacjentów leczonych kwetiapiną niż u pacjentów otrzymujących placebo.^{26}

Wpływ na parametry hematologiczne

W badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo, dotyczących monoterapii u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 10⁹/l, częstość występowania co najmniej jednego epizodu zmniejszenia liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość przesunięć do wartości między 0,5 a 1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach.^{27}

Analiza wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną substancją porównawczą) u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 x 10⁹/l wykazała, że częstość występowania co najmniej jednego epizodu zmniejszenia liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a częstość spadku poniżej 0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.^{28}

Wpływ na funkcje tarczycy

Stosowanie kwetiapiny wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny w porównaniu do 2,7% w grupie placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie, jednoczesnych zmian zarówno stężenia T₃ lub T₄, jak i TSH w tych badaniach była rzadka, a obserwowane zmiany w poziomie hormonów tarczycy nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.^{29}

Zmniejszenie stężenia całkowitego i wolnego T₄ było najbardziej wyraźne w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszej redukcji podczas długotrwałej terapii. U około 2/3 pacjentów, u których przerwano leczenie kwetiapiną, obserwowano powrót stężeń całkowitego i wolnego T₄ do wartości wyjściowych, niezależnie od czasu trwania leczenia.^{30}

Wpływ na stan soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kataraktogenny kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był wyższy w grupie kwetiapiny (4%) w porównaniu z grupą rysperydonu (10%) przy ekspozycji trwającej co najmniej 21 miesięcy.^{31}

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w trzytygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów w wieku 10-17 lat z manią w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (n=284 pacjentów z USA). Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznane ADHD. Przeprowadzono również sześciotygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo dotyczące leczenia schizofrenii u pacjentów w wieku 13-17 lat (n=222). Z obu badań wykluczano pacjentów, którzy nie wykazywali odpowiedzi klinicznej na leczenie kwetiapiną.^{32}

Dawkowanie kwetiapiny rozpoczynano od 50 mg/dobę, zwiększając w drugim dniu do 100 mg/dobę. Następnie dawkę dostosowywano do odpowiedniego poziomu terapeutycznego – w manii 400-600 mg/dobę, a w schizofrenii 400-800 mg/dobę, zwiększając ją o 100 mg/dobę w schemacie dawkowania dwa lub trzy razy na dobę.^{33}

W badaniu dotyczącym manii różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego YMRS od wartości początkowej między grupą aktywnego leczenia a placebo wynosiła -5,21 w przypadku kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę oraz -6,56 w przypadku dawki 600 mg/dobę. Wskaźniki odpowiedzi klinicznej (poprawa YMRS o ≥50%) wynosiły odpowiednio 64% w grupie kwetiapiny 400 mg/dobę, 58% w grupie kwetiapiny 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.^{34}

W badaniu dotyczącym schizofrenii różnica średniej zmiany LS wskaźnika całkowitego PANSS od wartości początkowej między grupą aktywnego leczenia a placebo wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę oraz -9,29 dla dawki 800 mg/dobę. Zarówno schemat z mniejszą dawką (400 mg/dobę), jak i z większą dawką (800 mg/dobę) kwetiapiny był skuteczniejszy niż placebo w zakresie odsetka pacjentów z odpowiedzią kliniczną, definiowaną jako zmniejszenie wskaźnika PANSS o ≥30%. Zarówno w leczeniu manii, jak i schizofrenii, przy stosowaniu większych dawek uzyskiwano liczbowo mniejsze wskaźniki odpowiedzi.^{35}

W trzecim krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, oceniającym kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu stosowaną w monoterapii u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją dwubiegunową, nie wykazano skuteczności leku. Nie ma również danych dotyczących długotrwałej skuteczności ani zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.^{36}

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kwetiapiny u dzieci i młodzieży opisanych powyżej, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio 12,9% vs 5,3% w badaniu schizofrenii, 3,6% vs 1,1% w badaniu manii dwubiegunowej oraz 1,1% vs 0% w badaniu depresji dwubiegunowej.^{37}

Odsetek pacjentów, u których wystąpił przyrost masy ciała o ≥7% od wartości wyjściowej, w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z placebo wynosił 17% vs 2,5% w badaniach schizofrenii i manii dwubiegunowej oraz 13,7% vs 6,8% w badaniu depresji dwubiegunowej.^{38}

Częstość zdarzeń związanych z myślami lub zachowaniami samobójczymi w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z placebo wynosiła 1,4% vs 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% vs 0% w badaniu manii dwubiegunowej oraz 1,1% vs 0% w badaniu depresji dwubiegunowej. W fazie przedłużonej obserwacji po zakończeniu badania depresji dwubiegunowej u dwóch pacjentów wystąpiły dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem; jeden z tych pacjentów w momencie zdarzenia był w trakcie leczenia kwetiapiną.^{39}

Długookresowe bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Uzupełniające dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskano w 26-tygodniowym, otwartym przedłużeniu badań z fazy ostrej (n=380 pacjentów), w którym kwetiapinę stosowano w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży raportowano zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ponadto, w tej grupie wiekowej częściej niż u pacjentów dorosłych obserwowano zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i wzrost stężenia prolaktyny w surowicy.^{40}

Długotrwały przyrost masy ciała, uwzględniając normalny wzrost w dłuższej perspektywie, oceniano z wykorzystaniem klinicznie istotnej zmiany Body Mass Index (BMI). Za istotną zmianę przyjęto wzrost o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego BMI od wartości początkowej. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez okres co najmniej 26 tygodni.^{41}