Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Escitalopram Actavis

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu standardowych badań przedklinicznych, ponieważ wyniki badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach z zastosowaniem escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil bezpieczeństwa. Z tego powodu, wszystkie dane przedkliniczne dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wywoływać toksyczne działanie na mięsień sercowy, w tym zastoinową niewydolność serca. Efekty te obserwowano po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólnoustrojowe działanie toksyczne. Kardiotoksyczność wydaje się mieć związek przede wszystkim z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu, a nie z ogólną ekspozycją wyrażoną jako pole pod krzywą stężenia (AUC).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności prawdopodobnie jest związany z silnym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi wtórnie do zmian hemodynamicznych (zmniejszenie przepływu wieńcowego) i niedokrwienia mięśnia sercowego. Dokładny mechanizm tego działania nie został jednak w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne dotyczące zarówno cytalopramu, jak i escytalopramu nie wykazały, aby te przedkliniczne obserwacje korelowały z objawami występującymi podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza w badaniach na szczurach

Po dłuższym podawaniu escytalopramu i cytalopramu szczurom zaobserwowano zwiększenie zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, takich jak płuca, najądrza i wątroba. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzu i wątrobie stwierdzono przy ekspozycji na lek zbliżonej do ekspozycji obserwowanej u ludzi. Zjawisko to było odwracalne po zaprzestaniu podawania leku.⁵

Należy zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana również w przypadku wielu innych leków posiadających właściwości amfifilnych kationów. Nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi.⁶

Toksyczność rozwojowa w badaniach na szczurach

Badania dotyczące toksycznego oddziaływania na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu, które przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem procesu kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przekraczającej poziom narażenia występujący podczas stosowania klinicznego leku. Istotne jest, że nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania prowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności szczurów w okresie laktacji, ale efekt ten występował przy ekspozycji (wyrażonej jako AUC) przekraczającej poziom narażenia obserwowany podczas zastosowania klinicznego leku u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje szereg zaburzeń funkcji rozrodczych, w tym:

• zmniejszenie wskaźnika płodności
• zmniejszenie wskaźnika ciąży
• zmniejszenie liczby implantacji
• zaburzenia dotyczące spermy

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano wyłącznie przy ekspozycji na dawki znacząco wyższe niż stosowane u ludzi. Dla escytalopramu nie są dostępne podobne dane z badań dotyczących wpływu na rozrodczość i płodność.⁹

Znaczenie badań przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących escytalopramu wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalny poziom narażenia u ludzi, co sugeruje, że mają one ograniczone znaczenie w warunkach klinicznych. Szczególnie ważne jest, że mimo obserwowanej w badaniach przedklinicznych kardiotoksyczności, doświadczenia kliniczne nie potwierdzają występowania podobnych efektów u pacjentów podczas prawidłowego stosowania leku.¹⁰