Właściwości farmakokinetyczne escytalopramu

Escytalopram, substancja czynna preparatu Escitalopram Actavis, wykazuje charakterystyczne cechy farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem najważniejszych parametrów i procesów.¹

Wchłanianie

Escytalopram charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, które nie jest zależne od obecności pokarmu w żołądku. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (tmax) osiągane jest po około 4 godzinach od podania w schemacie wielokrotnego dawkowania. Biodostępność bezwzględna escytalopramu wynosi około 80%, co jest wartością zbliżoną do racemicznego cytalopramu.²

Dystrybucja

Po doustnym podaniu escytalopramu, pozorna objętość dystrybucji (Vd, β/F) mieści się w zakresie od 12 do 26 l/kg masy ciała. Zarówno escytalopram, jak i jego główne metabolity wiążą się z białkami osocza w stopniu nieprzekraczającym 80%, co ma istotne znaczenie dla interakcji lekowych oraz dystrybucji substancji czynnej w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm escytalopramu zachodzi głównie w wątrobie, gdzie powstają dwa główne typy metabolitów:

• Metabolity demetylowane – stanowią 28-31% stężenia związku macierzystego w stanie stacjonarnym
• Metabolity didemetylowane – stanowią mniej niż 5% stężenia związku macierzystego

Warto podkreślić, że oba typy metabolitów zachowują aktywność farmakologiczną. Procesowi biotransformacji escytalopramu podlega również azot, który może ulegać utlenieniu, prowadząc do powstania metabolitu w postaci N-tlenku. Zarówno lek macierzysty, jak i jego metabolity są częściowo wydalane w postaci glukuronidów.<sup data-drug="Escitalopram Actavis" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Escytalopram jest metabolizowany w wątrobie do metabolitów demetylowanych oraz didemetylowanych. Obydwa metabolity są farmakologicznie czynne. Jest również możliwe, że azot ulega utlenieniu, tworząc metabolit w postaci N-tlenku. Zarówno lek macierzysty jak i metabolity są częściowo wydalane w postaci glukuronidów. Po wielokrotnym podaniu dawki średnie stężenia metabolitu demetylowanego i didemetylowanego wynoszą zazwyczaj odpowiednio 28-31% i 4

W procesie biotransformacji escytalopramu do metabolitu demetylowanego główną rolę odgrywa izoenzym CYP2C19. W mniejszym stopniu w metabolizmie leku uczestniczą również izoenzymy CYP3A4 oraz CYP2D6.⁵

Eliminacja

Po wielokrotnym podaniu escytalopramu, okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) wynosi około 30 godzin. Klirens osoczowy po podaniu doustnym kształtuje się na poziomie około 0,6 l/min. Co istotne, metabolity główne charakteryzują się znacząco dłuższym okresem półtrwania niż związek macierzysty.⁶

Escytalopram i jego główne metabolity są eliminowane dwiema drogami:

• Drogą wątrobową (metaboliczną)
• Drogą nerkową

Przeważająca część podanej dawki jest wydalana z moczem w postaci metabolitów.⁷

Liniowy charakter farmakokinetyki

Escytalopram wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki. Stan stacjonarny stężenia w osoczu osiągany jest po około tygodniu regularnego podawania leku. Przy stosowaniu dawki dobowej wynoszącej 10 mg, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 50 nmol/l, z zakresem od 20 do 125 nmol/l.⁸

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku powyżej 65 lat obserwuje się wolniejszą eliminację escytalopramu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) jest u seniorów około 50% większe niż u młodych, zdrowych ochotników. Fakt ten należy uwzględnić przy doborze dawkowania u pacjentów geriatrycznych.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Childa i Pugha) dochodzi do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych escytalopramu:

• Okres półtrwania leku jest wydłużony około dwukrotnie
• Ekspozycja na lek jest zwiększona o około 60% w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby

Te zmiany mają znaczenie kliniczne i wymagają dostosowania dawkowania.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z klirensem kreatyniny w zakresie 10-53 ml/min) przeprowadzono z wykorzystaniem racemicznego cytalopramu. Obserwowano:

• Wydłużenie okresu półtrwania leku
• Niewielkie zwiększenie wartości pola pod krzywą stężenie-czas (AUC)

Należy zaznaczyć, że stężenia metabolitów escytalopramu w osoczu nie były bezpośrednio badane u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak można przewidywać, że będą one zwiększone. Ma to istotne implikacje kliniczne dotyczące dawkowania leku w tej grupie pacjentów.¹¹

Polimorfizm genetyczny

Istotny wpływ na farmakokinetykę escytalopramu ma polimorfizm genetyczny w zakresie enzymów metabolizujących lek:

• U osób wolno metabolizujących przy udziale izoenzymu CYP2C19 stężenie escytalopramu w osoczu jest dwukrotnie wyższe niż u osób o szybkim metabolizmie
• U osób z wolniejszym metabolizmem przy udziale izoenzymu CYP2D6 nie zaobserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych

Zmienność genetyczna dotycząca enzymów CYP2C19 ma zatem większe znaczenie kliniczne i może wymagać indywidualizacji dawkowania.¹²