Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Erdomed

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania erdosteiny, substancji czynnej preparatu Erdomed 300 mg w kapsułkach. Dane te obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na reprodukcję, potencjał mutagenny oraz analizę potencjału rakotwórczego.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach).”>1}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej erdosteiny wykazały jej niską toksyczność dla organizmów modelowych. Wartości LD50 (dawka powodująca śmierć 50% badanej populacji) wynoszą powyżej 5000 mg/kg masy ciała po podaniu doustnym w badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach, a także po podaniu dootrzewnowym u szczurów. W przypadku podania dożylnego u myszy wartość LD50 przekracza 3500 mg/kg masy ciała.^{5000 mg/kg (doustnie: w badaniach na myszach, szczurach i dootrzewnowo na szczurach) do >3500 mg/kg (dożylnie w badaniach na myszach).”>2}

Toksyczność podostra

W badaniach toksyczności podostrej erdosteina nie powodowała zmian patologicznych przy zastosowaniu następujących schematów dawkowania:³

• 100-1000 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów (podanie doustne przez 4 tygodnie)
• 100 mg/kg masy ciała na dobę u psów (podanie doustne przez 4 tygodnie)
• 4500 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów po podaniu aerozolu (ekspozycja 2 godz. na dobę) przez 4 tygodnie

Jedynie przy zastosowaniu najwyższej badanej dawki u psów (400 mg/kg masy ciała na dobę) zaobserwowano niewielkie zwiększenie masy wątroby oraz umiarkowane zmiany w obrazie histologicznym tego narządu.⁴

Toksyczność długookresowa

Badania długookresowe (26 tygodni) również nie wykazały objawów toksycznych u szczurów przy dawkach doustnych do 1000 mg/kg masy ciała na dobę i u psów przy dawkach do 200 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Zastosowanie większych dawek u szczurów prowadziło do odwracalnego zmniejszenia masy ciała oraz stężenia białka w osoczu. Ważne jest podkreślenie, że nie zaobserwowano szkodliwego wpływu leku na kluczowe narządy: płuca, wątrobę, serce i nerki.⁶

Przy ekstremalnie dużych dawkach (5000 mg/kg doustnie, 3500 mg/kg dożylnie i dootrzewnowo u szczurów) obserwowano działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak: nadmierne uspokojenie, hipotermia i przygnębienie.⁷

Badania wykazały również dobrą tolerancję miejscową erdosteiny.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Erdosteina podawana w wysokich dawkach (1000 mg/kg masy ciała na dobę doustnie) nie wykazała toksycznego wpływu na płodność ani ogólne zdolności rozrodcze u szczurów.⁹

Toksyczność dla zarodka i płodu

Badania nie wykazały działania fetotoksycznego, embriotoksycznego ani teratogennego erdosteiny w następujących dawkach:¹⁰

• do 1000 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów (podanie doustne)
• do 700 mg/kg masy ciała na dobę u królików (podanie doustne)

Dodatkowo, u szczurów nie zaobserwowano wpływu erdosteiny na parametry około- i poporodowe nawet po zastosowaniu większych dawek leku.¹¹

Potencjał mutagenny

Erdosteina została wszechstronnie przebadana pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Przeprowadzone badania in vitro nie wykazały potencjału mutagennego w następujących modelach doświadczalnych:¹²

1. Badania mutacji genowej u bakterii:
   • Test Amesa – standardowy test wykrywający mutacje punktowe
   • Test rekombinacji mitotycznych na drożdżach
2. Badania na komórkach eukariotycznych:
   • Test mutacji punktowych w hodowlach komórkowych
3. Badania aberracji chromosomowych u ssaków:
   • Test na ludzkich limfocytach
   • Test na limfocytach chomika chińskiego

Negatywne wyniki badań in vitro zostały potwierdzone przez brak działania mutagennego erdosteiny w testach przeprowadzonych w warunkach in vivo:¹³

• Test mikrojądrowy u myszy – oceniający uszkodzenia chromosomów
• Test na komórkach drożdży u myszy jako żywiciela
• Test na mutagenność moczu myszy

Potencjał rakotwórczy

Biorąc pod uwagę strukturę cząsteczkową erdosteiny, która jest pochodną naturalnego aminokwasu i nie wykazuje podobieństwa do żadnego znanego karcynogenu, nie przeprowadzono specyficznych badań w kierunku działania rakotwórczego tej substancji.¹⁴