Właściwości farmakodynamiczne leku Enalapril Vitabalans

Enalapril Vitabalans (5 mg) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), produktów prostych (kod ATC: C09A A02). Substancją czynną leku jest maleinian enalaprylu, będący pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Po absorpcji, enalapryl ulega hydrolizie do aktywnej formy – enalaprylatu, który wykazuje działanie hamujące konwertazę angiotensyny (ACE), enzym katalizujący przekształcenie angiotensyny I do substancji presyjnej – angiotensyny II.¹

Mechanizm działania farmakologicznego

Inhibicja ACE przez enalaprylat prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje:

• Zwiększeniem aktywności reninowej osocza (w wyniku zahamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego uwalniania reniny)
• Zmniejszeniem wydzielania aldosteronu

²

Należy zauważyć, że konwertaza angiotensyny jest identyczna z enzymem kininazą II. Dlatego enalaprylat może również blokować rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu wazodepresyjnym. Dokładna rola tego mechanizmu w terapeutycznym działaniu leku Enalapril Vitabalans nie została jeszcze w pełni wyjaśniona.³

Chociaż główny mechanizm obniżania ciśnienia krwi przez enalapryl związany jest z supresją układu renina-angiotensyna-aldosteron, co istotne – lek wykazuje działanie przeciwnadciśnieniowe również u pacjentów z nadciśnieniem przebiegającym z niskim poziomem reniny.⁴

Efekty farmakodynamiczne

Podawanie enalaprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się znaczącego przyspieszenia akcji serca. Hipotensja ortostatyczna występuje rzadko. U niektórych pacjentów pełny efekt hipotensyjny może być osiągnięty dopiero po kilku tygodniach terapii. Co istotne, nagłe odstawienie enalaprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi.⁵

Czasowy profil działania enalaprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Skuteczne zahamowanie ACE następuje po 2-4 godzinach od doustnego podania pojedynczej dawki
• Działanie przeciwnadciśnieniowe pojawia się zazwyczaj po 1 godzinie
• Maksymalny efekt osiągany jest po 4-6 godzinach od podania leku
• Czas działania zależy od dawki, ale przy zalecanych dawkach efekt przeciwnadciśnieniowy i hemodynamiczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny

⁶

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym wykazały, że obniżeniu ciśnienia krwi towarzyszą następujące zmiany:

• Spadek oporu tętnic obwodowych
• Wzrost pojemności minutowej serca
• Niewielka zmiana lub brak zmiany częstości akcji serca

⁷

Enalapryl wywiera korzystny wpływ na przepływ nerkowy – po jego podaniu obserwuje się wzrost przepływu nerkowego krwi, podczas gdy filtracja kłębuszkowa zazwyczaj pozostaje na niezmienionym poziomie. U pacjentów z wyjściowo niskim współczynnikiem filtracji kłębuszkowej, lek zwykle powoduje jego wzrost.⁸

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą nerek (zarówno z cukrzycą, jak i bez cukrzycy) enalapryl wykazał zdolność do zmniejszania albuminurii, wydalania IgG z moczem oraz białkomoczu.⁹

Enalapryl wykazuje korzystne interakcje z diuretykami tiazydowymi:

• Efekt hipotensyjny enalaprylu po jednoczesnym podaniu z diuretykami tiazydowymi jest co najmniej addycyjny
• Lek może zmniejszać hipokaliemię wywołaną tiazydami lub jej zapobiegać

¹⁰

Efekty u pacjentów z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca leczonych glikozydami naparstnicy i lekami moczopędnymi, podanie enalaprylu (doustne lub dożylne) wywołuje następujące efekty:

• Spadek oporu obwodowego
• Obniżenie ciśnienia krwi
• Wzrost pojemności minutowej serca
• Zmniejszenie częstości akcji serca (zazwyczaj podwyższonej u pacjentów z niewydolnością serca)
• Obniżenie ciśnienia zaklinowania włośniczek płucnych

¹¹

Terapia enalaprylem prowadzi do poprawy tolerancji wysiłku fizycznego oraz zmniejszenia stopnia niewydolności serca (mierzonego według kryteriów New York Heart Association). Te pozytywne efekty utrzymują się podczas długotrwałego leczenia.¹²

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością serca enalapryl wywiera istotne działanie kardioprotekcyjne, opóźniając postępującą rozstrzeń/powiększenie i niewydolność serca. Potwierdzeniem tego efektu jest:

• Zmniejszenie objętości końcoworozkurczowej lewej komory
• Zmniejszenie objętości końcowoskurczowej lewej komory
• Poprawa frakcji wyrzutowej

¹³

Badania kliniczne i skuteczność

Badanie SOLVD Prevention

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo (SOLVD Prevention) oceniano wpływ enalaprylu na populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF <35%). W badaniu udział wzięło 4228 pacjentów, losowo przydzielonych do grupy placebo (n=2117) lub enalaprylu (n=2111).<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Prevention) obejmowało populację z bezobjawową dysfunkcją lewej komory (LVEF14

Wyniki badania SOLVD Prevention wykazały:

• W grupie placebo u 818 pacjentów (38,6%) wystąpiła niewydolność serca lub zgon, w porównaniu z 630 pacjentami (29,8%) w grupie enalaprylu – zmniejszenie ryzyka o 29% (95% CI: 21-36%; p<0,001)
• 518 pacjentów (24,5%) w grupie placebo i 434 pacjentów (20,6%) w grupie enalaprylu zmarło lub było hospitalizowanych z powodu wystąpienia nowej lub pogorszenia istniejącej niewydolności serca – redukcja ryzyka o 20% (95% CI: 9-30%; p<0,001)

<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej placebo, u 818 pacjentów wystąpiła niewydolność serca lub zgon (38,6%) w porównaniu z 630 pacjentami w grupie otrzymującej enalapryl (29,8%) (zmniejszenie ryzyka o 29%; 95% CI; 21-36%; p<0,001). 518 pacjentów w grupie otrzymującej placebo (24,5%) i 434 pacjentów w grupie otrzymującej enalapryl (20,6%) zmarło lub było hospitalizowanych z powodu wystąpienia nowej lub pogorszenia istniejącej niewydolności serca (redukcja ryzyka o 20%; 95% CI; 9-30%; p15

Badanie SOLVD Treatment

Kolejne wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Treatment) objęło populację z objawową zastoinową niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa <35%). W badaniu wzięło udział 2569 pacjentów otrzymujących standardowe leczenie niewydolności serca, losowo przydzielonych do grupy placebo (n=1284) lub enalaprylu (n=1285).<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne prowadzone na zasadzie podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo (SOLVD Treatment) obejmowało populację z objawową zastoinową niewydolnością serca spowodowaną dysfunkcją skurczową (frakcja wyrzutowa 16

Wyniki badania SOLVD Treatment wykazały:

• W grupie placebo wystąpiło 510 zgonów (39,7%), a w grupie enalaprylu 452 zgony (35,2%) – zmniejszenie ryzyka o 16% (95% CI: 5-26%; p=0,0036)
• W grupie placebo odnotowano 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, w porównaniu do 399 w grupie enalaprylu – redukcja ryzyka o 18% (95% CI: 6-28%; p<0,002), głównie z powodu zmniejszenia liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca (251 vs 209, redukcja ryzyka o 22%, 95% CI: 6-35%)
• Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca w grupie enalaprylu (613) w porównaniu z grupą placebo (736) – redukcja ryzyka o 26% (95% CI: 18-34%; p<0,0001)

<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 510 zgonów (39,7%) a w grupie otrzymującej enalapryl wystąpiły 452 zgony (35,2%) (zmniejszenie ryzyka o 16%; 95% CI, 5-26%; p=0,0036). W grupie otrzymującej placebo wystąpiło 461 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu do grupy otrzymującej enalapryl, w której obserwowano 399 zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (redukcja ryzyka o 18%, 95% CI, 6-28%, p<0,002), głównie z powodu zmniejszenia liczby zgonów spowodowanych postępującą niewydolnością serca (251 w grupie otrzymującej placebo w porównaniu z 209 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka o 22%, 95% CI, 6-35%). Mniej pacjentów zmarło lub było hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca (736 w grupie otrzymującej placebo i 613 w grupie otrzymującej enalapryl, redukcja ryzyka 26%; 95% CI, 18-34%; p17

Łączna analiza badań SOLVD wykazała, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl:

• Zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI: 11-34%; p<0,001)
• Zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI: 9-29%; p<0,001)

<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ogółem badanie SOLVD wykazało, że u pacjentów z dysfunkcją lewej komory, enalapryl zmniejszał ryzyko zawału mięśnia sercowego o 23% (95% CI, 11–34%; p<0,001) oraz zmniejszał ryzyko hospitalizacji z powodu niestabilnej dusznicy bolesnej o 20% (95% CI, 9–29%; p18

Badania dotyczące skojarzonej terapii inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

¹⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu skojarzonej terapii na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

w porównaniu z monoterapią.²⁰

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dołączenia aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²²

Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Zwiększona częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

²³

Stosowanie enalaprylu u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania enalaprylu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym są ograniczone. Przeprowadzono badanie kliniczne z udziałem 110 dzieci z nadciśnieniem w wieku od 6 do 16 lat o masie ciała ≥20 kg i filtracji kłębuszkowej >30 ml/min/1,73 m².^{30 ml/min./1,73 m2.”>24}

Schemat dawkowania w badaniu był następujący:

• Pacjenci o masie ciała <50 kg otrzymywali 0,625 mg, 2,5 mg lub 20 mg enalaprylu na dobę
• Pacjenci o masie ciała ≥50 kg otrzymywali 1,25 mg, 5 mg lub 40 mg enalaprylu na dobę

<sup data-drug="Enalapril Vitabalans" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjenci, którzy ważyli 25

Wyniki badania wykazały, że:

• Enalapryl obniżał ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki
• Działanie hipotensyjne zależne od dawki było obserwowane we wszystkich podgrupach (wiek, skala Tannera, płeć, rasa)
• Najniższe badane dawki (0,625 mg i 1,25 mg), odpowiadające średniej dawce 0,02 mg/kg raz na dobę, nie zapewniały wystarczającego efektu przeciwnadciśnieniowego
• Maksymalna badana dawka wynosiła 0,58 mg/kg (do 40 mg) raz na dobę

²⁶

Profil występowania działań niepożądanych u dzieci nie różnił się od obserwowanego u dorosłych pacjentów.²⁷