Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Emoclot jest preparatem zawierającym ludzki czynnik krzepnięcia VIII, sklasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej leków przeciwkrwotocznych (kod ATC: B 02 BD 02). Produkt zawiera nominalne dawki 500 j.m. lub 1000 j.m. ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII, który po rekonstytucji w załączonym rozpuszczalniku (woda do wstrzykiwań) osiąga stężenie odpowiednio 50 j.m./ml (500 j.m./10 ml) lub 100 j.m./ml (1000 j.m./10 ml).¹

Aktywność swoista produktu leczniczego Emoclot wynosi około 80 j.m./mg białka, a moc produktu została określona metodą chromogenną zgodnie z Farmakopeą Europejską. Preparat wytwarzany jest z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców i zawiera również ludzki czynnik von Willebranda o aktywności kofaktora rystocetyny (RCO) nie mniejszej niż 10 j.m./ml dla wielkości 500 j.m./10 ml oraz nie mniejszej niż 20 j.m./ml dla wielkości 1000 j.m./10 ml.²

Mechanizm działania czynnika VIII

Kompleks czynnika krzepnięcia VIII/czynnika von Willebranda składa się z dwóch odrębnych cząsteczek (FVIII i vWF) o odmiennych funkcjach fizjologicznych. Po podaniu pacjentowi z hemofilią, czynnik VIII wiąże się z czynnikiem von Willebranda w krwi krążącej. Zasadnicza rola czynnika VIII polega na działaniu jako kofaktor czynnika IX, przyspieszając konwersję czynnika X do jego aktywnej formy (aktywowany czynnik X). Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę, która następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu.³

Czynnik von Willebranda, poza funkcją ochronną wobec czynnika VIII, odgrywa kluczową rolę w procesie hemostazy, pośrednicząc w adhezji płytek krwi do miejsc uszkodzenia naczyń krwionośnych oraz wpływając na agregację płytek.⁴

Zastosowanie w hemofilii A

Hemofilia A jest związaną z płcią, wrodzoną chorobą krzepnięcia krwi, charakteryzującą się zmniejszonym stężeniem czynnika VIII:C. Prowadzi to do nadmiernych krwawień do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, które mogą występować samoistnie lub w wyniku urazu. Leczenie substytucyjne preparatem Emoclot zwiększa stężenie czynnika VIII w osoczu, umożliwiając czasową korekcję niedoboru czynnika VIII oraz zmniejszenie tendencji do krwawień.⁵

Należy podkreślić, że roczny wskaźnik krwawień (ABR, ang. Annualized Bleeding Rate) nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników krzepnięcia oraz między różnymi badaniami klinicznymi, co stanowi istotną informację w ocenie skuteczności preparatu.⁶

Skuteczność w indukcji tolerancji immunologicznej

W ramach rejestru PROFIT prowadzonego przez Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) badano skuteczność preparatu Emoclot w indukcji tolerancji immunologicznej (ITI) u dziesięciu pacjentów z ciężką hemofilią A (mediana wieku 15 lat, zakres 5-51 lat) z wysokim mianem inhibitora. Ośmiu z 10 pacjentów otrzymało Emoclot jako ITI pierwszego rzutu, natomiast u dwóch zastosowano go jako leczenie ratunkowe po wcześniejszej nieudanej próbie z innym koncentratem czynnika VIII.⁷

Stosowano dwa główne schematy dawkowania:

• Pięciu pacjentów otrzymywało średnie/duże dawki dobowe (100/200 j.m./kg/dobę)
• Pięciu pacjentów leczono według schematu co drugi dzień lub 3 razy w tygodniu, stosując zmienne dawki (50-150 j.m./kg)

⁸

Wyniki wykazały, że całkowitą lub częściową odpowiedź, utrzymującą się po średnim okresie obserwacji wynoszącym 9 lat, uzyskano w 50% przypadków. U 4 pacjentów osiągnięto bardzo dobry wynik, a średni czas eliminacji inhibitora wynosił u nich 26 miesięcy.⁹

Dodatkowe doświadczenie kliniczne obejmowało 11 pacjentów (średni wiek 17 lat) z wysokim mianem inhibitora, którym podawano Emoclot w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Wyniki wykazały, że ITI była skuteczna u 9 z 11 pacjentów (82%), przy czym całkowitą eliminację inhibitora uzyskano u 4 pacjentów (36%), a częściową odpowiedź u 5 pacjentów (45%).¹⁰

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W kontrolowanym, randomizowanym badaniu SIPPET oceniano częstość występowania inhibitorów wśród pacjentów leczonych czynnikiem VIII osoczowym lub rekombinowanym. W badaniu uczestniczyło 251 dzieci w wieku poniżej 6 lat, bez inhibitorów, bez uprzedniej ekspozycji lub z minimalną ekspozycją na czynnik VIII. Z tej grupy 125 pacjentów otrzymywało czynnik VIII z osocza ludzkiego, a 126 czynnik VIII rekombinowany.¹¹

Spośród 125 pacjentów leczonych czynnikiem VIII z osocza ludzkiego, 61 otrzymywało produkt Emoclot, stosując różne schematy terapeutyczne:

• 34 pacjentów – leczenie na żądanie
• 5 pacjentów – profilaktyka standardowa (3 infuzje w tygodniu)
• 15 pacjentów – zmodyfikowana profilaktyka (2 infuzje w tygodniu)
• 7 pacjentów – różne schematy leczenia

¹²

Ogólna częstość występowania wszystkich inhibitorów w badaniu SIPPET wyniosła 26,8% (95% przedział ufności [CI], 18,4 do 35,2) po podaniu czynnika VIII z osocza ludzkiego oraz 44,5% (95% CI, 34,7 do 54,3) po podaniu czynnika VIII rekombinowanego. Należy zaznaczyć, że dane dotyczące wytworzenia inhibitorów w podgrupach pacjentów leczonych pojedynczymi produktami czynnika VIII w badaniu nie zostały ujawnione i dlatego nie są dostępne szczegółowe dane dla produktu Emoclot.¹³

Roczny wskaźnik krwawień (ABR)

Analiza post-hoc przeprowadzona wyłącznie u pacjentów leczonych produktem Emoclot, mająca na celu ocenę rocznego wskaźnika krwawień (ABR), wykazała następujące wyniki w zależności od schematu leczenia:

¹⁴

Szczególnej uwagi wymaga fakt, że w grupie pacjentów otrzymujących standardową profilaktykę, 24 z 25 odnotowanych epizodów krwawienia wystąpiło u jednego pacjenta. Po wykluczeniu tego pacjenta z analizy, wskaźnik ABR w tej grupie spadł znacząco do 0,24, co wskazuje na wysoką skuteczność standardowego schematu profilaktycznego u pozostałych pacjentów.¹⁵