Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Elvanse

Dane przedkliniczne dotyczące lisdeksamfetaminy dimezylanu (substancji czynnej leku Elvanse) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku. Badania przedkliniczne obejmowały ocenę potencjału uzależniającego, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.¹

Potencjał nadużywania i uzależniający

Badania podatności na nadużywanie przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że lisdeksamfetaminy dimezylan wywołuje u szczurów i małp subiektywne działanie podobne do pobudzającego działania deksamfetaminy na ośrodkowy układ nerwowy. Należy jednak podkreślić, że w przypadku lisdeksamfetaminy działanie to pojawia się z opóźnieniem i ma charakter przemijający. Co istotne, wpływ lisdeksamfetaminy na układ nagrody, określony w badaniach dotyczących samodzielnego podawania substancji, jest niższy niż w przypadku metylofenidatu czy kokainy.²

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek lisdeksamfetaminy dimezylanu głównie obserwowano zmiany behawioralne, w tym zwiększoną aktywność, charakterystyczną dla działania środków psychostymulujących. Ponadto notowano zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu oraz spowolnienie wzrostu, co najprawdopodobniej jest wynikiem nasilonego działania farmakologicznego leku.³

Genotoksyczność i rakotwórczość

Potencjał genotoksyczny lisdeksamfetaminy dimezylanu oceniano w kilku modelach badawczych. W testach in vitro, takich jak test Amesa i test komórek chłoniaka myszy, nie wykazano działania genotoksycznego. Podobnie w badaniach in vivo, przeprowadzonych z wykorzystaniem testu mikrojądrowego mysich komórek szpiku, nie stwierdzono genotoksyczności.⁴

Dla samej lisdeksamfetaminy dimezylanu nie przeprowadzono badań rakotwórczości. Natomiast dostępne są dane dotyczące mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy (w stosunku 1:1), która podawana z pokarmem przez 2 lata myszom w dawkach do 30 mg/kg mc./dobę (samce) i 19 mg/kg mc./dobę (samice) oraz szczurom w dawkach do 5 mg/kg mc./dobę (samce i samice) nie wykazywała działania rakotwórczego.⁵

Wpływ na rozwój zarodków i płodów

Badania na ciężarnych szczurach i królikach wykazały brak wpływu lisdeksamfetaminy dimezylanu na rozwój oraz przeżywalność zarodków i płodów. Substancję podawano ciężarnym szczurom w dawkach do 40 mg/kg mc./dobę, a ciężarnym królikom w dawkach do 120 mg/kg mc./dobę.⁶

W przypadku mieszaniny enancjomerów D i L amfetaminy w stosunku 3:1, podawanie dawek do 20 mg/kg mc./dobę nie powodowało zaburzeń rozrodu ani wczesnego rozwoju zarodkowego u szczurów.⁷

Neurotoksyczność

W badaniach toksyczności ostrej, podawanie gryzoniom dużych dawek amfetaminy (zarówno enancjomeru D, jak i mieszaniny enancjomerów D i L) powodowało długotrwały wpływ neurotoksyczny, w tym nieodwracalne uszkodzenie włókien nerwowych. Jednak w badaniach toksyczności lisdeksamfetaminy dimezylanu przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów i psów nie zaobserwowano niekorzystnych zmian dotyczących ośrodkowego układu nerwowego. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁸

Długotrwałe zmiany neurochemiczne i behawioralne

Wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach sugerują, że ekspozycja na amfetaminę (enancjomer D lub mieszaninę enancjomerów D i L) w dawkach zbliżonych do stosowanych klinicznie, w okresie prenatalnym lub wczesnym okresie postnatalnym, może prowadzić do długotrwałych zmian neurochemicznych i behawioralnych. Zmiany behawioralne obejmowały:⁹

• Zaburzenia uczenia się i pamięci
• Zmiany aktywności ruchowej
• Zmiany w sferze funkcji seksualnych

Nie przeprowadzono analogicznych badań bezpośrednio z lisdeksamfetaminy dimezylanem. Jednak w badaniu toksyczności u młodych osobników szczurów, które obejmowało ocenę płodności po zaprzestaniu leczenia lisdeksamfetaminy dimezylanem, nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na płodność.¹⁰