Właściwości farmakokinetyczne leku Elvanse

Elvanse zawiera substancję czynną lisdeksamfetaminy dimezylan, która jest metabolizowana do deksamfetaminy – aktywnej farmakologicznie substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Elvanse, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także charakterystykę farmakokinetyki w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lisdeksamfetaminy dimezylan po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego zarówno u zdrowych dorosłych, jak i u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD. Wchłanianie jest ułatwione przez wysokowydajne białko transportowe PEPT1. Maksymalne stężenie lisdeksamfetaminy (Tmax) osiągane jest po około 1 godzinie od podania.²

Obecność pokarmu nie wpływa na wielkość ekspozycji ogólnoustrojowej (parametry AUC oraz Cmax deksamfetaminy) po doustnym podaniu 70 mg lisdeksamfetaminy dimezylanu u zdrowych dorosłych. Jednakże pokarm, zwłaszcza o dużej zawartości tłuszczu, powoduje wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia deksamfetaminy (Tmax) o około 1 godzinę (z około 3,8 godz. na czczo do 4,7 godz. po posiłku).³

Ważnym aspektem jest porównywalna biodostępność lisdeksamfetaminy dimezylanu podawanego w formie roztworu doustnego oraz w postaci nienaruszonych kapsułek. W obu postaciach farmaceutycznych AUC jest podobne przy przyjęciu leku po 8 godzinach niespożywania pokarmów.⁴

Dystrybucja

Badania farmakokinetyczne u dzieci w wieku 6-12 lat z rozpoznaniem ADHD wykazały, że po doustnym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w pojedynczej dawce (30 mg, 50 mg lub 70 mg) rano, po 8-godzinnym okresie bez jedzenia, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) deksamfetaminy wynosi około 3,5 godziny. Natomiast Tmax dla samej lisdeksamfetaminy dimezylanu jest krótszy i wynosi około 1 godziny.⁵

W populacji dzieci w wieku 6-12 lat potwierdzono liniową farmakokinetykę po doustnym jednorazowym podaniu lisdeksamfetaminy dimezylanu w dawkach od 30 mg do 70 mg. Oznacza to, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do zwiększenia dawki w badanym zakresie.⁶

Zaobserwowano różnice w ekspozycji na deksamfetaminę zależne od płci u dorosłych. U kobiet AUC i Cmax deksamfetaminy były mniejsze odpowiednio o 22% i 12% w porównaniu do mężczyzn po 7 dniach stosowania lisdeksamfetaminy dimezylanu raz na dobę w dawce 70 mg/dobę (po uwzględnieniu masy ciała i dawki). Natomiast u dzieci nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych związanych z płcią – u dziewczynek AUC i Cmax były takie same jak u chłopców po podaniu pojedynczych dawek w zakresie 30-70 mg.⁷

Istotną cechą farmakokinetyki leku Elvanse jest brak akumulacji D-amfetaminy w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych osób. Podobnie nie stwierdzono akumulacji lisdeksamfetaminy dimezylanu po okresie stosowania jednej dawki na dobę przez 7 kolejnych dni.⁸

Metabolizm

Lisdeksamfetaminy dimezylan metabolizowany jest do D-amfetaminy i L-lizyny głównie w wyniku hydrolizy zachodzącej w erytrocytach. Ten proces metaboliczny jest intensywny dzięki wysokiej pojemności metabolicznej erytrocytów. W badaniach in vitro potwierdzono znaczącą hydrolizę nawet we krwi o niewielkim hematokrycie.⁹

Ważną cechą metabolizmu lisdeksamfetaminy jest fakt, że nie jest on metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P-450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych z udziałem tego układu enzymatycznego.¹⁰

Sam metabolizm amfetaminy przebiega wieloma szlakami i prowadzi do powstawania następujących metabolitów:¹¹

• 4-hydroksyamfetamina – powstaje w wyniku utlenienia w pozycji 4 pierścienia benzenowego
• alfa-hydroksyamfetamina – powstaje po utlenieniu łańcucha karbonylowego alfa
• norefedryna – powstaje po utlenieniu łańcucha karbonylowego beta

Spośród metabolitów amfetaminy, norefedryna i 4-hydroksyamfetamina wykazują aktywność biologiczną. Obie te substancje są następnie utleniane do 4-hydroksynorefedryny.¹²

Dalsze przemiany metaboliczne obejmują przekształcenie alfa-hydroksyamfetaminy do fenyloacetonu w reakcji dezaminacji, a następnie do kwasu benzoesowego, który ulega dalszej koniugacji z glukuronianem i glicyną, tworząc kwas hipurowy.¹³

Warto podkreślić, że nie wszystkie enzymy uczestniczące w metabolizmie amfetaminy zostały w pełni zdefiniowane. Wiadomo jednak, że w tworzenie 4-hydroksyamfetaminy zaangażowany jest enzym CYP2D6.¹⁴

Eliminacja

Badania z użyciem lisdeksamfetaminy dimezylanu znakowanego radioizotopem wykazały, że po doustnym podaniu dawki 70 mg u zdrowych ochotników, po 120 godzinach od przyjęcia leku około 96% dawki radioaktywnej zostaje wydalone z moczem, a jedynie 0,3% z kałem. Jest to dowód na przeważającą nerkową drogę eliminacji leku.¹⁵

W moczu radioaktywność pochodzi głównie z następujących substancji:¹⁶

• amfetamina – 42% radioaktywności
• kwas hipurowy – 25% radioaktywności
• niezmieniona lisdeksamfetamina – 2% radioaktywności

Niezmieniona lisdeksamfetamina jest wykrywalna w osoczu w niewielkich ilościach i przez krótki okres (do 8 godzin od podania). Okres półtrwania w fazie eliminacji lisdeksamfetaminy dimezylanu z osocza najczęściej nie przekracza jednej godziny. Natomiast okres półtrwania deksamfetaminy jest znacznie dłuższy i wynosi 11 godzin.¹⁷

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka w zależności od wieku

Właściwości farmakokinetyczne deksamfetaminy, oceniane na podstawie klirensu, są podobne w różnych grupach wiekowych po skorygowaniu względem masy ciała. Dotyczy to porównania dzieci w wieku 6-12 lat, młodzieży w wieku 13-17 lat z rozpoznaniem ADHD oraz zdrowych dorosłych ochotników.¹⁸

Interesujące różnice farmakokinetyczne obserwuje się u najmłodszych dzieci. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnia ekspozycja na deksamfetaminę w stanie stacjonarnym była o około 44% większa u dzieci w wieku od 4 do 5 lat w porównaniu z populacją dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymujących tę samą dawkę (30 mg/dobę).¹⁹

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu deksamfetaminy. W badaniu 47 osób w wieku 55 lat lub starszych klirens deksamfetaminy wynosił około 0,7 L/godz./kg mc. w grupie w wieku 55-74 lat i 0,55 L/godz./kg mc. w grupie w wieku ≥75 lat. Dla porównania, w młodszej grupie pacjentów (18-45 lat) klirens wynosił około 1 L/godz./kg mc.²⁰

Farmakokinetyka w zależności od płci

Ogólnoustrojowa ekspozycja na deksamfetaminę po podaniu tej samej dawki, w przeliczeniu na kilogram masy ciała, jest podobna u mężczyzn i kobiet. Oznacza to, że przy odpowiednim dostosowaniu dawki do masy ciała, płeć nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.²¹

Farmakokinetyka w zależności od rasy

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych w różnych grupach etnicznych. Jednakże dostępne dane nie wskazują na istnienie zależności farmakokinetyki deksamfetaminy od przynależności rasowej, co sugeruje brak konieczności dostosowywania dawki w zależności od rasy pacjenta.²²

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Właściwości farmakokinetyczne leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostały przebadane w grupie 40 pacjentów podzielonych na pięć 8-osobowych podgrup z rozpoznaniem odpowiednio: prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek. Zaobserwowano, że wraz z pogarszaniem się funkcji nerek następuje zmniejszenie klirensu deksamfetaminy:

Wyniki te wskazują na znaczące zmniejszenie klirensu deksamfetaminy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, co może prowadzić do większej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Elvanse" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Na podstawie badania farmakokinetyki wśród 40 pacjentów z zaburzeniem czynności nerek (pięć 8-osobowych grup z rozpoznaniem odpowiednio, prawidłowej czynności nerek, łagodnej, umiarkowanej, ciężkiej oraz schyłkowej niewydolności nerek) stwierdzono zmniejszenie klirensu deksamfetaminy od 0,7 L/godz./kg mc. (grupa z prawidłową czynnością nerek) do 0,4 L/godz./kg mc. (grupa z ciężką niewydolnością nerek – GFR od 15 do <30 mL/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny 23