Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dulxetenon 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dulxetenon

Dane przedkliniczne dotyczące duloksetyny, substancji czynnej zawartej w produkcie leczniczym Dulxetenon, obejmują szereg badań oceniających bezpieczeństwo stosowania leku w aspekcie genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Badania genotoksyczności i rakotwórczości

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych duloksetyna nie wykazała potencjału genotoksycznego w standardowym zestawie testów. W zakresie działania rakotwórczego, długoterminowe obserwacje u szczurów nie potwierdziły działania kancerogennego substancji, aczkolwiek zaobserwowano pewne zmiany na poziomie komórkowym. W wątrobie szczurów obserwowano obecność wielojądrzastych komórek, którym nie towarzyszyły inne zmiany histopatologiczne. Mechanizm powstawania tych zmian, jak również ich znaczenie kliniczne, pozostają niewyjaśnione.²

W badaniach przeprowadzonych na myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby u samic otrzymujących duloksetynę przez okres 2 lat, ale wyłącznie przy zastosowaniu dużych dawek (144 mg/kg/dobę). Efekt ten przypisywano indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników dla bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi nie zostało ostatecznie ustalone.³

Wpływ na rozród i rozwój

Badania dotyczące wpływu duloksetyny na rozród i rozwój wykazały szereg istotnych efektów przy ekspozycji porównywalnej lub nawet niższej niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). U samic szczurów otrzymujących dawkę 45 mg/kg/dobę przed i podczas kojarzenia oraz we wczesnej ciąży zaobserwowano:⁴

• Zmniejszenie spożycia pokarmu i masy ciała u samic
• Zaburzenia cyklu rujowego
• Zmniejszenie wskaźnika żywych urodzeń
• Zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• Opóźnienie wzrostu potomstwa

Efekty te występowały przy układowym narażeniu odpowiadającym maksymalnej ekspozycji klinicznej (AUC).⁵

W badaniach embriotoksyczności u królików stwierdzono większą częstość występowania wad rozwojowych w obrębie układu sercowo-naczyniowego oraz układu kostnego. Istotne jest, że efekty te obserwowano przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC). Należy jednak zauważyć, że w innym badaniu, przy zastosowaniu większej dawki duloksetyny w postaci innej soli, nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych.⁶

Toksyczność pre- i postnatalna

W badaniach toksyczności w okresie przed- i poporodowym u szczurów, duloksetyna powodowała objawy niepożądane w zachowaniu potomstwa przy układowym narażeniu mniejszym niż maksymalna ekspozycja kliniczna (AUC).⁷

Wpływ na młode osobniki

Szczególnie istotne są wyniki badań przeprowadzonych na młodych szczurach, które wykazały szereg efektów toksycznych po zastosowaniu dawki 45 mg/kg/dobę:⁸

• Przemijające działania neurobehawioralne – zmiany w zachowaniu o charakterze przejściowym
• Istotne zmniejszenie masy ciała – wpływ na rozwój fizyczny młodych osobników
• Zmniejszone spożycie pokarmu – efekt związany prawdopodobnie z działaniem farmakologicznym duloksetyny
• Indukcja enzymów wątrobowych – wskazująca na zwiększony metabolizm wątrobowy
• Wakuolizacja wątrobowokomórkowa – zmiany morfologiczne w hepatocytach

Warto zauważyć, że ogólny profil toksyczności duloksetyny u młodych szczurów był zbliżony do tego obserwowanego u dorosłych osobników. Na podstawie przeprowadzonych badań określono dawkę niepowodującą działań niepożądanych (NOAEL) na poziomie 20 mg/kg mc./dobę.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane z badań przedklinicznych wykazują, że duloksetyna może wpływać na rozwój płodu oraz powodować zmiany w zachowaniu potomstwa przy ekspozycji zbliżonej lub nawet niższej niż obserwowana w praktyce klinicznej. Obserwowane efekty hepatotoksyczne, szczególnie u młodych osobników, sugerują konieczność monitorowania funkcji wątroby u pacjentów. Brak działania genotoksycznego jest natomiast pozytywnym aspektem profilu bezpieczeństwa leku Dulxetenon.¹⁰