Właściwości farmakokinetyczne duloksetyny

Duloksetyna, substancja czynna produktu leczniczego Dulxetenon (dostępnego w dawkach 90 mg i 120 mg w postaci kapsułek dojelitowych twardych), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym z dużą zmiennością osobniczą wynoszącą 50-60%. Zmienność ta wynika z różnic związanych z płcią, wiekiem, paleniem tytoniu oraz aktywnością enzymów metabolizujących, szczególnie cytochromu CYP2D6. Duloksetyna występuje w postaci pojedynczego enancjomeru i podlega intensywnym procesom metabolicznym przy udziale enzymów utleniających (głównie CYP1A2 i polimorficznego CYP2D6), a następnie procesom sprzęgania.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym duloksetyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 6 godzinach od przyjęcia leku. Całkowita dostępność biologiczna duloksetyny po podaniu doustnym wykazuje znaczną zmienność, wahając się od 32% do 80%, przy średniej wartości wynoszącej 50%. Spożywanie pokarmu w trakcie przyjmowania leku wpływa na parametry farmakokinetyczne – wydłuża czas osiągnięcia stężenia maksymalnego z 6 do 10 godzin oraz nieznacznie zmniejsza stopień wchłaniania (o około 11%). Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

Dystrybucja

Duloksetyna wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza – u ludzi około 96% leku wiąże się z białkami osocza. Substancja czynna wiąże się zarówno z albuminą, jak i z alfa-l-kwaśną glikoproteiną. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby nie wpływają na stopień wiązania duloksetyny z białkami.³

Metabolizm

Duloksetyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie, a powstałe metabolity są wydalane głównie przez nerki z moczem. W procesach biotransformacji duloksetyny uczestniczą enzymy cytochromu P450, głównie izoformy 2D6 i 1A2, które katalizują powstawanie dwóch głównych metabolitów:

• glukuronidu sprzężonego z 4-hydroksyduloksetyną
• siarczanu sprzężonego z 5-hydroksy-6-metoksyduloksetyną

Badania in vitro wskazują, że metabolity duloksetyny obecne w krwioobiegu nie wykazują aktywności farmakologicznej. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z małą aktywnością enzymu CYP2D6, jednak ograniczone dane wskazują, że u tych pacjentów stężenie duloksetyny we krwi jest większe.⁴

Eliminacja

Okres półtrwania duloksetyny w fazie eliminacji wynosi od 8 do 17 godzin, ze średnią wartością 12 godzin. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy duloksetyny waha się od 22 l/h do 46 l/h (średnio 36 l/h). Po podaniu doustnym pozorny klirens osoczowy duloksetyny jest znacznie bardziej zróżnicowany i wynosi od 33 do 261 l/h (średnio 101 l/h).⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce duloksetyny pomiędzy mężczyznami i kobietami. U kobiet pozorny klirens osoczowy jest około 50% mniejszy niż u mężczyzn. Jednakże ze względu na nakładanie się zakresów klirensu u obu płci, zależne od płci różnice w farmakokinetyce nie uzasadniają w sposób wystarczający zalecania stosowania mniejszych dawek u pacjentek płci żeńskiej.⁶

Wpływ wieku

Wiek pacjenta ma wpływ na farmakokinetykę duloksetyny, co potwierdzają różnice obserwowane między kobietami młodymi a kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat). U starszych pacjentek pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) jest większe o około 25%, a okres półtrwania jest dłuższy również o około 25% w porównaniu z młodszymi kobietami. Różnice te nie są jednak na tyle znaczące, aby uzasadniać konieczność dostosowania dawki wyłącznie na podstawie wieku. Niemniej zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku.⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych dializie parametry farmakokinetyczne duloksetyny ulegają znaczącym zmianom. Wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) są dwukrotnie większe niż u osób zdrowych. Należy podkreślić, że dane dotyczące farmakokinetyki duloksetyny u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek są ograniczone.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Choroba wątroby o umiarkowanym nasileniu (stopnia B w klasyfikacji Child-Pugh) istotnie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny. W porównaniu z osobami zdrowymi, u pacjentów z chorobą wątroby o umiarkowanym nasileniu zaobserwowano:

• zmniejszenie pozornego klirensu osoczowego duloksetyny o 79%
• wydłużenie pozornego okresu półtrwania 2,3-krotnie
• zwiększenie wartości AUC 3,7-krotnie

Dotychczas nie przeprowadzono badań farmakokinetyki duloksetyny ani jej metabolitów u pacjentów z łagodną lub ciężką niewydolnością wątroby.⁹

Matki karmiące piersią

Badanie dystrybucji duloksetyny przeprowadzono u 6 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono obecność duloksetyny w mleku kobiecym, a stężenie w stanie stacjonarnym stanowiło około jedną czwartą stężenia leku w osoczu krwi. Ilość duloksetyny przenikającej do mleka matki wynosi około 7 μg/dobę przy stosowaniu leku w dawce 40 mg dwa razy na dobę. Wykazano również, że laktacja nie wpływa na farmakokinetykę duloksetyny.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę duloksetyny u dzieci i młodzieży określono na podstawie analiz modelowania populacyjnego, wykorzystując dane z trzech badań klinicznych. Badania te obejmowały dzieci w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, którym podawano duloksetynę doustnie w dawkach od 20 do 120 mg raz na dobę. Analiza wykazała, że przewidywane stężenia duloksetyny w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży w większości przypadków mieściły się w zakresie stężeń obserwowanych u pacjentów dorosłych.¹¹