Właściwości farmakodynamiczne leku Dulxetenon

Duloksetyna, substancja czynna preparatu Dulxetenon, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki przeciwdepresyjne” i sklasyfikowana jest kodem ATC: N06AX21. Lek dostępny jest w postaci kapsułek dojelitowych twardych, w dawkach 90 mg i 120 mg.¹

Mechanizm działania

Duloksetyna działa jako inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (5-HT) i noradrenaliny (NA). Wykazuje również słabe działanie hamujące na zwrotny wychwyt dopaminy, jednak nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów histaminowych, dopaminergicznych, cholinergicznych ani adrenergicznych. Badania na zwierzętach wykazały, że duloksetyna w sposób zależny od dawki powoduje zwiększenie zewnątrzkomórkowego stężenia serotoniny i noradrenaliny w różnych obszarach mózgu.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w dużych zaburzeniach depresyjnych

Skuteczność kliniczna duloksetyny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych została potwierdzona w obszernych badaniach klinicznych obejmujących 3158 pacjentów (co odpowiada 1285 pacjento-lat ekspozycji), którzy spełniali kryteria dużej depresji według klasyfikacji DSM-IV. Zalecana dawka 60 mg raz na dobę wykazała skuteczność we wszystkich trzech przeprowadzonych randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Ogólnie, skuteczność duloksetyny w dawkach dobowych 60-120 mg została potwierdzona w pięciu z siedmiu randomizowanych, kontrolowanych placebo badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z dużym zaburzeniem depresyjnym.³

Istotną statystycznie poprawę w porównaniu z placebo odnotowano w zakresie zmniejszenia całkowitej liczby punktów w 17-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D), zarówno w odniesieniu do emocjonalnych, jak i somatycznych objawów depresji. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie oraz remisję choroby, był istotnie statystycznie większy w grupie przyjmującej duloksetynę w porównaniu do grupy placebo. Należy zaznaczyć, że w tych kluczowych badaniach klinicznych jedynie niewielka liczba uczestników cierpiała na ciężką depresję (powyżej 25 punktów w skali HAM-D na początku badania).^{25 punktów w skali HAM-D na początku badania).”>4}

Zapobieganie nawrotom depresji

Przeprowadzono badanie dotyczące zapobiegania nawrotom depresji, w którym pacjenci, którzy odpowiedzieli na 12-tygodniowe leczenie ostrych epizodów duloksetyną w dawce 60 mg raz na dobę, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej przyjmowanie duloksetyny w tej samej dawce lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo (p=0,004) w zapobieganiu nawrotom depresji, mierzoną czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji wynosiła 17% w grupie leczonej duloksetyną w porównaniu do 29% w grupie otrzymującej placebo.⁵

W innym 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, z udziałem pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym, również wykazano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Wszyscy pacjenci uczestniczący wcześniej w fazie otwartej badania (trwającej od 28 do 34 tygodni) uzyskali odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trakcie 52-tygodniowego okresu badania kontrolowanego placebo z podwójnie ślepą próbą, objawy depresji (p<0,001) wystąpiły u 14,4% pacjentów przyjmujących duloksetynę i u 33,1% pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą, u pacjentów z nawracającym dużym zaburzeniem depresyjnym otrzymujących duloksetynę obserwowano znaczące wydłużenie okresu bezobjawowego (p<0,001) w porównaniu do pacjentów przyporządkowanych losowo do grupy placebo. U wszystkich pacjentów biorących wcześniej udział w fazie otwartej badania (od 28 do 34 tygodni) uzyskano odpowiedź na leczenie duloksetyną w dawce od 60 do 120 mg na dobę. W trwającym 52 tygodnie badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą objawy depresji (p6

Leczenie osób w podeszłym wieku z depresją

Skuteczność duloksetyny w dawce 60 mg raz na dobę oceniano również u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) z depresją. W przeprowadzonym badaniu wykazano istotną statystycznie różnicę w redukcji punktacji w skali HAMD17 w porównaniu z placebo. Tolerancja leku w tej grupie wiekowej była podobna do obserwowanej u młodszych dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w zaburzeniach lękowych uogólnionych

W przypadku zaburzeń lękowych uogólnionych, we wszystkich pięciu przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów wykazano statystycznie istotną przewagę duloksetyny nad placebo.⁸

Poprawa mierzona całkowitą liczbą punktów w Skali Oceny Lęku Hamiltona (HAM-A) oraz w skali ogólnej sprawności życiowej Sheehan Disability Scale (SDS) była istotnie statystycznie większa u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Również odsetek pacjentów, u których osiągnięto odpowiedź na leczenie i remisję choroby, był większy w grupie duloksetyny niż w grupie placebo. Skuteczność duloksetyny była porównywalna ze skutecznością wenlafaksyny, ocenianą jako poprawa wyniku w skali HAM-A.⁹

Zapobieganie nawrotom zaburzeń lękowych uogólnionych

W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, pacjenci, którzy odpowiedzieli na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przydzieleni losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie duloksetyny lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. Grupa leczona duloksetyną w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo (p<0,001) w zapobieganiu nawrotom, mierzonym czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 14% w grupie pacjentów przyjmujących duloksetynę i 42% w grupie placebo.<sup data-drug="Dulxetenon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na 6-miesięczne leczenie w warunkach badania otwartego z zastosowaniem duloksetyny, zostali przyporządkowani do grupy otrzymującej duloksetynę lub do grupy otrzymującej placebo przez kolejne 6 miesięcy. W grupie pacjentów, którym podawano duloksetynę w dawce od 60 mg do 120 mg raz na dobę, wykazano statystycznie istotną przewagę nad grupą placebo (p10

Leczenie osób w podeszłym wieku z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi

Skuteczność duloksetyny stosowanej w dawce od 30 do 120 mg (zmienna dawka) raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku (>65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi została potwierdzona w badaniu, które wykazało istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów starszych z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do obserwowanych u młodszych dorosłych. Jednakże, dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób starszych są ograniczone, co wymaga zachowania ostrożności podczas stosowania tej dawki w tej grupie wiekowej.^{65 lat) z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi oceniano w badaniu, w którym wykazano istotną statystycznie poprawę mierzoną całkowitą liczbą punktów w skali HAM-A u pacjentów leczonych duloksetyną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania duloksetyny w dawkach od 30 do 120 mg raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku z uogólnionymi zaburzeniami lękowymi były podobne do tych obserwowanych w badaniach z udziałem młodszych dorosłych pacjentów. Jednak dane dotyczące stosowania maksymalnej dawki (120 mg na dobę) u osób w podeszłym wieku są ograniczone i dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tej dawki u pacjentów z tej grupy wiekowej.”>11}

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania duloksetyny u pacjentów poniżej 7 roku życia.¹²

Duże zaburzenia depresyjne u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby równoległe badania kliniczne z udziałem 800 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z dużymi zaburzeniami depresyjnymi. Badania obejmowały 10-tygodniową fazę ostrą, w której stosowano grupę kontrolną otrzymującą placebo oraz lek porównawczy (fluoksetynę), a następnie 6-miesięczny okres przedłużenia badania z aktywną kontrolą. Zmiany w punktacji w Zrewidowanej Skali Depresji Dziecięcej (CDRS-R) od punktu początkowego do końcowego w grupie duloksetyny (30-120 mg) i w grupie fluoksetyny (20-40 mg) nie różniły się statystycznie od placebo.¹³

Istotną obserwacją było częstsze przerywanie leczenia z powodu działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących duloksetynę w porównaniu do grupy leczonej fluoksetyną, głównie z powodu nudności. W 10-tygodniowym okresie leczenia zgłaszano występowanie zachowań samobójczych (duloksetyna 0/333 [0%], fluoksetyna 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). W całym 36-tygodniowym okresie badania zachowania samobójcze wystąpiły u 6 z 333 pacjentów początkowo przydzielonych do grupy duloksetyny oraz u 3 z 225 pacjentów początkowe przydzielonych do grupy fluoksetyny (częstość zależna od narażenia: 0,039 zdarzeń na pacjenta rocznie dla duloksetyny i 0,026 zdarzeń na pacjenta rocznie dla fluoksetyny). Ponadto, u jednego pacjenta przeniesionego z grupy placebo do grupy duloksetyny odnotowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny.¹⁴

Zaburzenia lękowe uogólnione u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 272 pacjentów w wieku od 7 do 17 lat z zaburzeniami lękowymi uogólnionymi. Badanie obejmowało 10-tygodniowe leczenie fazy ostrej z wykorzystaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo, po którym następował 18-tygodniowy okres przedłużenia leczenia. W badaniu stosowano zmienne dawki umożliwiające powolne zwiększanie dawki od 30 mg raz na dobę do maksymalnie 120 mg raz na dobę.¹⁵

Duloksetyna wykazała statystycznie istotnie większą poprawę w zakresie objawów zaburzeń lękowych uogólnionych, mierzonych za pomocą właściwej dla tych zaburzeń skali oceny lęku u dzieci i młodzieży PARS (ang. Pediatric Anxiety Rating Scale) – średnia różnica pomiędzy duloksetyną i placebo wynosiła 2,7 punktów [95% CI 1,3-4,0] po 10 tygodniach leczenia. Jednak utrzymywanie się tego działania nie było oceniane. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości przerywania leczenia z powodu działań niepożądanych pomiędzy grupą duloksetyny a grupą placebo w 10-tygodniowym okresie ostrej fazy leczenia. U dwóch pacjentów, którzy zostali przeniesieni z grupy placebo do grupy duloksetyny po ostrej fazie, obserwowano zachowania samobójcze podczas przyjmowania duloksetyny w fazie przedłużenia leczenia. Nie ustalono jednoznacznego wniosku dotyczącego stosunku korzyści do ryzyka dla tej grupy wiekowej.¹⁶

Młodzieńczy pierwotny zespół fibromialgii

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z młodzieńczym pierwotnym zespołem fibromialgii (JPFS, juvenile primary fibromyalgia syndrome), w którym w grupie leczonej duloksetyną nie odnotowano różnic w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do pierwszorzędowej miary skuteczności. Badanie miało charakter randomizowanej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo, równoległej próby z udziałem 184 osób w wieku od 13 do 18 lat (średni wiek 15,53 lat) z JPFS. Obejmowało ono 13-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej duloksetynę w dobowej dawce 30 mg lub 60 mg, albo placebo.¹⁷

Duloksetyna nie wykazała skuteczności w zmniejszaniu nasilenia bólu, mierzonego z wykorzystaniem odpowiedzi na pytanie o średnie nasilenie odczuwanego bólu, które było głównym kryterium oceny w skróconym kwestionariuszu oceny bólu (BPI, Brief Pain Inventory). Średnia zmiana najmniejszych kwadratów (LS, least squares) w stosunku do wartości początkowej średniej oceny nasilenia bólu w BPI w 13 tygodniu wyniosła -0,97 w grupie placebo, w porównaniu z -1,62 w grupie leczonej duloksetyną 30/60 mg (p=0,052). Profil bezpieczeństwa duloksetyny w tym badaniu był zgodny z dotychczas poznanym profilem bezpieczeństwa tego leku.¹⁸

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem duloksetyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych oraz zaburzeń lękowych uogólnionych.¹⁹