Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dipperam HCT 10 mg + 320 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Dipperam HCT (zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd) obejmowały szereg analiz przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Badania te pozwoliły na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników aktywnych oraz ich kombinacji przed wprowadzeniem leku do stosowania klinicznego u ludzi.¹

Bezpieczeństwo trójskładnikowej terapii skojarzonej

W trwających do 13 tygodni badaniach przeprowadzonych na szczurach, którym podawano wszystkie trzy składniki leku (amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd), zaobserwowano przewidywalne zmiany wynikające z działania farmakologicznego substancji czynnych. Zmiany te obejmowały:²

• Zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (obejmujące spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu oraz liczby retikulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym

Co istotne, wszystkie wymienione zmiany były całkowicie odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia, co wskazuje na brak długotrwałego toksycznego wpływu na organizm zwierząt doświadczalnych. Zmiany te zostały uznane za wynik nasilenia działań farmakologicznych badanych substancji i nie wskazywały na potencjalne ryzyko stosowania produktu u ludzi.³

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania genotoksycznego ani rakotwórczego kombinacji trzech substancji czynnych, ponieważ wcześniejsze badania nie wykazały żadnych interakcji między tymi składnikami, a każdy z nich jest już od dawna stosowany w praktyce klinicznej. Indywidualne badania genotoksyczności i rakotwórczości amlodypiny i walsartanu dały wyniki negatywne.⁴

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość u szczurów i myszy wykazały pewne niepożądane skutki, ale tylko przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zaobserwowano:⁵

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Efekty te występowały po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁵

Wpływ na płodność

W standardowym badaniu na szczurach, którym podawano amlodypinę samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem, w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie większych w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), nie wykazano negatywnego wpływu na płodność.⁶

Jednakże w innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), zaobserwowano:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Największa dawka (zbliżona u myszy i dwukrotnie większa u szczurów od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W wyniku tych badań nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego amlodypiny.⁸

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań wywołujących mutacje genowe ani aberracje chromosomowe.⁹

Bezpieczeństwo stosowania walsartanu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁰

Wpływ walsartanu na reprodukcję

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że podawanie dawek toksycznych dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziło do:¹¹

• Mniejszego wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszego przyrostu masy ciała potomstwa
• Opóźnienia rozwoju (oddzielania małżowiny usznej i powstawania otworu w kanale słuchowym) u potomstwa

Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

Wpływ walsartanu na parametry nerkowe i krwiotwórcze

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów:¹³

• Zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt)
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • rozrost kanalików nerkowych
  • bazofilia u samców

Wartości dawek stosowanych w tych badaniach (200 do 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

U małp marmozet przy stosowaniu porównywalnych dawek obserwowano zmiany o podobnym charakterze, lecz o większym nasileniu, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą zwiększone stężenie azotu mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁵

U obu badanych gatunków (szczury i marmozetty) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie obserwowane zmiany uznano za skutek działania farmakologicznego walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. Należy podkreślić, że przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi przerost komórek aparatu przykłębuszkowego wydaje się nie mieć znaczenia klinicznego.¹⁶