Mechanizm działania produktu leczniczego Dipperam HCT

Dipperam HCT stanowi złożony preparat przeciwnadciśnieniowy zawierający trzy substancje czynne: amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd. Każda z tych substancji charakteryzuje się odmiennym mechanizmem działania, które łącznie dają synergistyczny efekt w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem. Substancje te należą do różnych grup farmakoterapeutycznych: amlodypina jest antagonistą kanału wapniowego, walsartan należy do antagonistów receptora angiotensyny II, a hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Połączenie tych substancji zapewnia addytywny efekt przeciwnadciśnieniowy.¹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jako składnik produktu Dipperam HCT hamuje przezbłonowe wejście jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń, co skutkuje redukcją obwodowego oporu naczyniowego i obniżeniem ciśnienia tętniczego. Badania eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i niepochodnych dihydropirydyny.²

Kurczenie się mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od przemieszczania się jonów wapnia z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórek przez specjalistyczne kanały jonowe. Podawanie amlodypiny w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie powoduje istotnych zmian częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu. Stężenie amlodypiny w osoczu koreluje z jej działaniem hipotensyjnym zarówno u pacjentów młodszych, jak i starszych.³

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i nadciśnieniem tętniczym amlodypina zmniejsza nerkowy opór naczyniowy oraz zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego z efektywnym zwiększeniem nerkowego przepływu osocza, nie wpływając na frakcję przesączania ani nie powodując białkomoczu.⁴

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową czynnością komór serca wykazały, że amlodypina powoduje jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, nie wpływając istotnie na dP/dt, ciśnienie końcoworozkurczowe ani pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W zakresie dawek terapeutycznych amlodypina nie wykazuje ujemnego działania inotropowego, nawet przy jednoczesnym stosowaniu z beta-adrenolitykami.⁵

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych osób. W badaniach klinicznych, w których podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową, nie odnotowano niekorzystnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.⁶

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa selektywnie na podtyp receptora AT1, który odpowiada za znane efekty angiotensyny II. Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna.⁷

U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu rozpoczyna się w ciągu 2 godzin, a maksymalna redukcja ciśnienia następuje po 4-6 godzinach. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni leczenia i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.⁸

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Głównym miejscem działania tiazydowych leków moczopędnych, takich jak hydrochlorotiazyd, jest początkowy odcinek kanalika dystalnego w nefronie (kanalik dystalny kręty). W korze nerki znajduje się receptor o wysokim powinowactwie, który stanowi główne miejsce wiązania odpowiedzialne za efekt moczopędny tiazydów oraz hamowanie transportu jonów Na⁺Cl⁻ w kanaliku dystalnym krętym. Mechanizm działania hydrochlorotiazydu polega na blokowaniu kotransportera sodowo-chlorkowego, prawdopodobnie poprzez kompetycyjne blokowanie miejsca wiążącego jony chlorkowe, co wpływa na procesy wchłaniania zwrotnego elektrolitów.⁹

Bezpośrednie działanie hydrochlorotiazydu prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu w przybliżeniu w równych proporcjach. Pośrednio, w wyniku działania moczopędnego, dochodzi do zmniejszenia objętości osocza, co skutkuje aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron, zwiększeniem aktywności reninowej osocza, wzrostem wydzielania aldosteronu, zwiększoną utratą potasu z moczem oraz obniżeniem stężenia potasu w surowicy.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapii trójlekowej

Skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania kombinacji amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu oceniano w badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą. W badaniu wzięło udział 2271 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego nadciśnieniem tętniczym (średnie wyjściowe wartości ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiły 170/107 mmHg). Pacjenci otrzymywali jedną z czterech terapii skojarzonych: amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem (10 mg + 320 mg + 25 mg), walsartan z hydrochlorotiazydem (320 mg + 25 mg), amlodypinę z walsartanem (10 mg + 320 mg) lub amlodypinę z hydrochlorotiazydem (10 mg + 25 mg). Na początku leczenia pacjentom podawano niższe dawki leków, które następnie stopniowo zwiększano, aby osiągnąć pełne dawki w drugim tygodniu terapii.¹¹

Po 8 tygodniach leczenia zaobserwowano średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 39,7/24,7 mmHg w grupie stosującej terapię trójlekową (amlodypina + walsartan + hydrochlorotiazyd), 32,0/19,7 mmHg w grupie walsartan + hydrochlorotiazyd, 33,5/21,5 mmHg w grupie amlodypina + walsartan oraz 31,5/19,5 mmHg w grupie amlodypina + hydrochlorotiazyd. Trójlekowa terapia skojarzona wykazała statystycznie istotną przewagę w redukcji zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu z każdą z trzech dwulekowych terapii skojarzonych.¹²

Redukcja ciśnienia skurczowego i rozkurczowego po zastosowaniu terapii trójlekowej była większa o 7,6/5,0 mmHg w porównaniu z terapią walsartan + hydrochlorotiazyd, o 6,2/3,3 mmHg większa niż po zastosowaniu amlodypiny z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większa niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem. Pełne działanie hipotensyjne osiągnięto już po 2 tygodniach stosowania maksymalnych dawek terapii trójlekowej.¹³

Statystycznie istotnie większy odsetek pacjentów (71%) uzyskał kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) podczas stosowania terapii trójlekowej w porównaniu z każdą z trzech terapii dwulekowych (45-54%, p<0,0001).<sup data-drug="Dipperam HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U statystycznie większego odsetka pacjentów otrzymujących amlodypinę z walsartanem i hydrochlorotiazydem (71%) uzyskano kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p14

W podgrupie 283 pacjentów poddanych ambulatoryjnemu monitorowaniu ciśnienia tętniczego zaobserwowano klinicznie i statystycznie istotnie większą redukcję ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu 24 godzin po zastosowaniu terapii trójlekowej w porównaniu z terapiami walsartan + hydrochlorotiazyd, walsartan + amlodypina oraz hydrochlorotiazyd + amlodypina.¹⁵

Skuteczność amlodypiny w nadciśnieniu tętniczym

Randomizowane badanie chorobowości i śmiertelności z podwójnie ślepą próbą (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) miało na celu porównanie nowszych terapii: amlodypiny (antagonista kanałów wapniowych) w dawce 2,5-10 mg/dobę lub lizynoprylu (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg/dobę, jako leczenia pierwszego rzutu, z tiazydowym lekiem moczopędnym, chlorotalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę, u pacjentów z lekkim do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁶

Badanie objęło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 55 lat lub starszych), których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy badania posiadali co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, taki jak: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowana inna sercowo-naczyniowa choroba miażdżycowa (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca stwierdzony w EKG lub badaniu echokardiograficznym (20,9%) lub aktywne palenie tytoniu (21,9%).^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 17}

Pierwszorzędowy punkt końcowy stanowiła choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między terapią amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wynosił 0,98 (95% CI 0,90-1,07, p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu z grupą otrzymującą chlorotalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI 1,25-1,52, p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelności całkowitej między obiema terapiami (RR 0,96, 95% CI 0,89-1,02, p=0,20).<sup data-drug="Dipperam HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na pierwszorzędowy punkt końcowy składały się choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem z zastosowaniem amlodypiny a terapią z użyciem chlorotalidonu: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Ryzyko nowotworów skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono istnienie kumulacyjnej, zależnej od dawki zależności między stosowaniem hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowatych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Analizy obejmowały dwa główne typy tych nowotworów: raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).¹⁹

Pierwsze badanie objęło populację 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego, którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadków z populacji kontrolnej. Przyjmowanie wysokich dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) równym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC.²⁰

Drugie badanie wykazało możliwy związek między rakiem wargi (SCC) a ekspozycją na hydrochlorotiazyd. Analizą objęto 633 przypadki raka wargi (SCC), które porównano z 63 067 przypadków kontrolnych. Zaobserwowano zależność typu dawka-odpowiedź, ze skorygowanym ilorazem szans wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały hydrochlorotiazyd, zwiększającym się do 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy wysokich dawkach (~25 000 mg) i aż do 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) dla najwyższych skumulowanych dawek (~100 000 mg).²¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W kontekście bezpieczeństwa terapii, istotne są dane z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II (ARB).²²

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści w odniesieniu do parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Z uwagi na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te mają również znaczenie dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obydwoma tymi schorzeniami. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również działania niepożądane i poważne działania niepożądane będące przedmiotem zainteresowania (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były zgłaszane częściej w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie placebo.²⁶

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Dipperam HCT we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego.²⁷