Właściwości farmakokinetyczne leku Dipperam

Dipperam to produkt leczniczy występujący w postaci tabletek powlekanych, zawierający dwie substancje czynne: amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu) oraz walsartan. Charakterystyka farmakokinetyczna tego produktu obejmuje właściwości obu substancji czynnych, zarówno podawanych łącznie, jak i oddzielnie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Dipperam.¹

Charakterystyka ogólna

Amlodypina i walsartan, substancje czynne wchodzące w skład leku Dipperam, wykazują liniową farmakokinetykę, co oznacza, że wzrost stężenia leku w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki. Po doustnym podaniu produktu złożonego, maksymalne stężenie poszczególnych składników w osoczu osiągane jest w różnym czasie: dla walsartanu po około 3 godzinach, a dla amlodypiny po 6-8 godzinach. Istotne jest, że szybkość i stopień wchłaniania produktu złożonego Dipperam odpowiadają biodostępności walsartanu i amlodypiny podawanych oddzielnie w postaci pojedynczych tabletek.²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po podaniu doustnym amlodypiny jako pojedynczej substancji czynnej w dawkach terapeutycznych, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po stosunkowo długim czasie, wynoszącym od 6 do 12 godzin. Bezwzględna biodostępność amlodypiny została obliczona i wynosi od 64% do 80%. Warto zaznaczyć, że spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co jest istotną informacją w kontekście stosowania tego leku przez pacjentów.³

Dystrybucja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się dość dużą objętością dystrybucji, która wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 97,5% substancji czynnej we krwi występuje w formie związanej z białkami.⁴

Metabolizm amlodypiny

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie około 90% substancji jest przekształcane do nieczynnych metabolitów. Oznacza to, że wątroba odgrywa kluczową rolę w biotransformacji tej substancji czynnej.⁵

Eliminacja amlodypiny

Proces eliminacji amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, z końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym od 30 do 50 godzin, co jest stosunkowo długim czasem. Stężenie amlodypiny w osoczu osiąga stan równowagi dynamicznej w przypadku regularnego podawania leku po 7-8 dniach. W procesie eliminacji 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.⁶

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym walsartanu jako pojedynczej substancji czynnej, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. W przeciwieństwie do amlodypiny, spożycie pokarmu ma znaczący wpływ na farmakokinetykę walsartanu. Pokarm zmniejsza narażenie na walsartan (mierzone jako AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednak od około 8 godzin po podaniu, stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u osób, które przyjęły lek po posiłku, jak i na czczo. Pomimo zmniejszenia wartości AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać zarówno z pokarmem, jak i bez.⁷

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że nie podlega on znacznej dystrybucji do tkanek. Walsartan, podobnie jak amlodypina, w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm walsartanu

W przeciwieństwie do amlodypiny, walsartan nie podlega znacznemu metabolizmowi. Tylko około 20% dawki stwierdza się w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano małe stężenia hydroksymetabolitu (mniej niż 10% AUC walsartanu). Ten metabolit nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁹

Eliminacja walsartanu

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z fazą szybką (t½α <1 godziny) i fazą wolną (t½ß około 9 godzin). Główną drogą eliminacji walsartanu jest wydalanie z kałem (około 83% dawki), natomiast z moczem wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania leku Dipperam u pacjentów poniżej 18. roku życia, co oznacza, że nie przeprowadzono badań oceniających właściwości farmakokinetyczne tego produktu w populacji pediatrycznej.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat lub starszych) obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce obu substancji czynnych leku Dipperam. Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku, jednak klirens amlodypiny ma tendencję do zmniejszania się u osób starszych. Prowadzi to do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹²

W przypadku walsartanu, średnie ogólnoustrojowe AUC jest większe o 70% u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami. Z tego powodu podczas zwiększania dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować szczególną ostrożność.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób znaczący na farmakokinetykę amlodypiny. Jest to zgodne z oczekiwaniami, ponieważ w przypadku walsartanu klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego. Nie odnotowano zatem korelacji między czynnością nerek a całkowitym narażeniem na walsartan.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co powoduje zwiększenie wartości AUC o około 40-60%. Wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie amlodypiny, więc jej zaburzenia mogą znacząco wpłynąć na parametry farmakokinetyczne tej substancji.¹⁵

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby narażenie na walsartan (mierzone jako AUC) jest dwukrotnie większe niż u zdrowych ochotników dobranych według wieku, płci i masy ciała. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Dipperam u pacjentów z chorobą wątroby.¹⁶