Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dipperam 5 mg + 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Dipperam

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Dipperam (amlodypina+walsartan), z uwzględnieniem wyników badań przeprowadzonych zarówno dla kombinacji obu substancji czynnych, jak i dla każdej z nich oddzielnie.¹

Badania przedkliniczne kombinacji amlodypina+walsartan

W badaniach na zwierzętach zaobserwowano szereg działań niepożądanych o potencjalnym znaczeniu klinicznym przy narażeniu na kombinację amlodypiny i walsartanu. Obejmowały one zmiany w układzie pokarmowym, nerkowym oraz potencjalny wpływ na rozwój zarodka i płodu.²

Wpływ na układ pokarmowy

U samców szczura stwierdzono histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu około 1,9-krotnie (walsartan) i 2,6-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy wyższych poziomach narażenia obserwowano owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka zarówno u samic, jak i u samców. Podobne zmiany odnotowano także w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż dawka kliniczna 160 mg walsartanu.³

Wpływ na układ nerkowy

Przy narażeniu 8-13-krotnie (walsartan) i 7-8-krotnie (amlodypina) większym niż dawki kliniczne 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny zaobserwowano:⁴

• zwiększenie częstości i nasilenia <a href="/tag/bazofilia/” title=”bazofilia” class=”to-tag” data-termid=”146154″>bazofilii/szkliwienia
• rozszerzenie kanalików nerkowych
• występowanie wałeczków nerkowych
• śródmiąższowe zapalenie limfocytarne
• przerost błony środkowej tętniczek

Podobne zmiany odnotowano po podaniu samego walsartanu przy narażeniu 8,5-11-krotnie większym niż po podaniu dawki klinicznej 160 mg walsartanu.⁵

Wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

W badaniu przeprowadzonym na szczurach dotyczącym rozwoju zarodka i płodu zaobserwowano zwiększoną częstość:⁶

• rozszerzenia moczowodów
• zaburzeń dotyczących segmentów mostka
• zaburzeń kostnienia paliczków kończyn przednich

Efekty te wystąpiły przy narażeniu około 12-krotnie (walsartan) i 10-krotnie (amlodypina) większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Rozszerzenie moczowodów obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 12-krotnie większym od dawki klinicznej 160 mg walsartanu.⁷

W badaniu tym stwierdzono tylko niewielkie objawy toksyczności u matek, głównie w postaci umiarkowanego zmniejszenia masy ciała. Maksymalna dawka niewywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁸

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania nie wykazały działania mutagennego, klastogennego ani rakotwórczego poszczególnych składników produktu Dipperam.⁹

Przedkliniczne dane dotyczące amlodypiny

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa, gdy amlodypinę podawano w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹⁰

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów (samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem) przy podawaniu amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce 8-krotnie większej w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi wynoszącej 10 mg.¹¹

W innym badaniu na szczurach, gdzie samcom podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.), odnotowano:¹²

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹³

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁴

Przedkliniczne dane dotyczące walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie wskazują na szczególne zagrożenie dla ludzi.¹⁵

Wpływ na rozwój potomstwa

U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i podczas laktacji, powodowały:¹⁶

• zmniejszenie przeżywalności potomstwa
• zmniejszenie przyrostu masy ciała
• opóźnienie rozwoju (oddzielanie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Dawka 600 mg/kg mc./dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁷

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerkowy

W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) u szczurów powodowały:¹⁸

• zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych:
  • obniżenie liczby erytrocytów
  • obniżenie stężenia hemoglobiny
  • obniżenie wartości hematokrytu
• zmiany w hemodynamice nerek:
  • nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • rozrost kanalików nerkowych
  • bazofilia u samców

Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (w obliczeniach przyjęto podanie doustne dawki 320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).¹⁹

U małp marmozet stosowanie porównywalnych dawek powodowało podobne, ale cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach, które rozwinęły się w nefropatię, w tym ze zwiększeniem stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.²⁰

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długotrwałe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma istotnego znaczenia klinicznego.²¹