Właściwości farmakodynamiczne leku Dipperam

Produkt leczniczy Dipperam należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do preparatów złożonych zawierających antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). W swoim składzie zawiera dwie substancje czynne o działaniu przeciwnadciśnieniowym, które kontrolują ciśnienie tętnicze poprzez uzupełniające się mechanizmy działania: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz walsartan (antagonista angiotensyny II). Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, co oznacza, że obniża ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany osobno.¹

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu

Połączenie amlodypiny z walsartanem powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki preparatu utrzymuje się przez pełne 24 godziny.²

Badania kliniczne skuteczności

Badania kontrolowane placebo przeprowadzono z udziałem ponad 1400 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Włączono do nich dorosłych pacjentów z łagodnym do umiarkowanego, niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badania wykluczono pacjentów z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym: z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów po przebytym w ciągu ostatniego roku zawale mięśnia sercowego lub udarze mózgu.³

Badania z aktywną kontrolą u pacjentów, którzy nie reagowali na monoterapię, również wykazały wysoką skuteczność leczenia skojarzonego:

• W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej mierzone podczas najmniejszego stężenia leku <90 mmHg pod koniec badania) u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez walsartan w dawce 160 mg u:
  • 75% pacjentów otrzymujących amlodypinę+walsartan w dawce 10 mg+160 mg
  • 62% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 5 mg+160 mg
  • 53% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg

  Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg i 5 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi w dalszym ciągu tylko walsartan w dawce 160 mg.⁴

• W innym wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych wykazano normalizację ciśnienia tętniczego u pacjentów z ciśnieniem niedostatecznie kontrolowanym przez amlodypinę w dawce 10 mg u:
  • 78% pacjentów leczonych amlodypiną+walsartanem w dawce 10 mg+160 mg
  • 67% pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg

  Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami otrzymującymi w dalszym ciągu tylko amlodypinę w dawce 10 mg.⁵

Działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan oceniano również w badaniu z aktywną kontrolą z udziałem 130 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg). W badaniu tym (wyjściowe ciśnienie tętnicze 171/113 mmHg) podawanie amlodypiny w skojarzeniu z walsartanem w dawce 5 mg + 160 mg, z możliwością zwiększenia do 10 mg + 160 mg, spowodowało obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg, w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg uzyskanym przy stosowaniu lizynoprylu z hydrochlorotiazydem w dawce 10 mg + 12,5 mg, zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.⁶

W długoterminowych badaniach uzupełniających działanie produktu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie leku nie spowodowało gwałtownego zwiększenia ciśnienia tętniczego.⁷

Reakcja na leczenie produktem złożonym zawierającym amlodypinę i walsartan nie zależy od wieku, płci, rasy ani współczynnika masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²).⁸

Preparat Dipperam był badany wyłącznie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Walsartan jako pojedynczy składnik badano u pacjentów po zawale mięśnia sercowego i z niewydolnością serca. Amlodypina natomiast była badana u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dławicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina, będąca składnikiem złożonego produktu leczniczego Dipperam, hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny polega na bezpośrednim rozkurczaniu mięśni gładkich naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego. Badania doświadczalne pokazują, że amlodypina przyłącza się zarówno w miejscach wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych.¹⁰

Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych zależy od napływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek mięśni przez specjalne kanały jonowe.¹¹

Amlodypina podawana w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje zmniejszeniem ciśnienia krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Podczas długotrwałego podawania nie obserwuje się istotnej zmiany częstości skurczów serca ani stężenia amin katecholowych w osoczu.¹²

Stężenia amlodypiny w osoczu odpowiadają jej działaniu zarówno u pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku.¹³

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych powoduje zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego, zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego i efektywnego przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji przesączania lub wystąpienia białkomoczu.¹⁴

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas ćwiczeń fizycznych (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych amlodypiną ogólnie wykazały nieznaczne zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na współczynnik dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i objętość wyrzutową.¹⁵

W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, a u ludzi nawet w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹⁶

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z nadciśnieniem lub dławicą piersiową podawano amlodypinę w skojarzeniu z beta-adrenolitykami, nie obserwowano niepożądanego wpływu na parametry elektrokardiograficzne.¹⁷

Badanie ALLHAT

Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial), dotyczące chorobowości i śmiertelności, w celu porównania nowszych metod leczenia:

• amlodypiną (antagonista wapnia) w dawce 2,5-10 mg na dobę
• lizynoprylem (inhibitor ACE) w dawce 10-40 mg na dobę
• chlorotalidonem (tiazydowy lek moczopędny) w dawce 12,5-25 mg na dobę (leczenie pierwszego rzutu)

W badaniu uczestniczyło łącznie 33 357 pacjentów (w wieku 55 lat lub starszych) z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano przez średnio 4,9 roku. U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65.¹⁸

Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% wobec 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie obserwowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).¹⁹

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania przez walsartan receptora AT1 może pobudzać niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć efekty pobudzenia receptora AT1.²⁰

Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 i ma znacznie większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2.²¹

Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), nazywanej również kininazą II, która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE oraz wpływu na stężenie bradykininy i substancji P, jest mało prawdopodobne, aby leki z grupy antagonistów angiotensyny II powodowały wystąpienie kaszlu. W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, częstość suchego kaszlu po podaniu walsartanu była znacząco (p <0,05) mniejsza niż po podaniu inhibitora ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie odnotowano kaszel u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i u 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p <0,05).²²

Walsartan nie wiąże się z ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych, istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej.²³

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.²⁴

U większości pacjentów po doustnym podaniu pojedynczej dawki, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego w przypadku każdej dawki jest na ogół osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia „z odbicia” lub innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.²⁵

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne oceniające jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, potwierdzonymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, przytoczone wyniki mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) niż w grupie placebo.²⁸