Właściwości farmakodynamiczne
Diovan 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Diovan

Lek Diovan zawiera walsartan, który należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (standard), kod ATC: C09CA03. Substancja ta wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz stanu po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.¹

Mechanizm działania

Walsartan charakteryzuje się wysoką specyficznością działania, będąc silnym i selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II. Wykazuje on selektywne działanie w stosunku do receptora AT1, odpowiedzialnego za znane efekty angiotensyny II. Interesujący jest mechanizm, w którym zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.²

Ważną cechą walsartanu jest jego bardzo wysokie powinowactwo do receptora AT1, które jest około 20 000 razy większe niż powinowactwo do receptora AT2. Substancja ta nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1.³ Badania wykazały również brak wiązania się walsartanu z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji sercowo-naczyniowej.⁴

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności ACE (kininazy II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z tego względu, przy stosowaniu walsartanu prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu, charakterystycznego dla inhibitorów ACE, jest niewielkie.⁵

Badania kliniczne potwierdziły tę korzyść terapeutyczną – częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących inhibitory ACE (7,9%). Ponadto, w badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, tylko 19,5% osób leczonych walsartanem zgłaszało kaszel, w porównaniu do 68,5% pacjentów ponownie leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).<sup data-drug="Diovan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE w wywiadzie, 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne skarżyło się na występowanie kaszlu w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P6

Właściwości w nadciśnieniu tętniczym

Stosowanie leku Diovan u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do skutecznego obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. Działanie przeciwnadciśnieniowe charakteryzuje się następującą kinetyką:⁷

• Początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej⁸
• Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane w ciągu 4-6 godzin⁹
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki¹⁰
• Pełny efekt terapeutyczny jest wyraźnie zauważalny w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest po 4 tygodniach terapii i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia¹¹

Warto podkreślić, że leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem znacząco zwiększa działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.¹² Istotną zaletą terapii jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia produktem Diovan nie wiąże się z występowaniem tzw. nadciśnienia z odbicia ani innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym.¹³

Wpływ na nefropatię cukrzycową

Walsartan wykazuje korzystne działanie nefroprotekcyjne u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. Badania kliniczne potwierdziły, że lek skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu (UAE).¹⁴

W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) przeprowadzonym na 332 pacjentach z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) spowodował znaczące zmniejszenie UAE o 42% (−24,2 µg/min) po 24 tygodniach leczenia, podczas gdy w grupie leczonej amlodypiną zaobserwowano zmniejszenie jedynie o około 3% (−1,7 µg/min), pomimo podobnych wskaźników obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Diovan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p15

Kontynuacją badań nad właściwościami nefroprotekcyjnymi było badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria), które objęło 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Badanie wykazało, że walsartan w dawce 160-320 mg/dobę skutecznie zmniejsza UAE, przy czym po 30 tygodniach leczenia odnotowano zmniejszenie o 36% w grupie przyjmującej 160 mg i o 44% w grupie przyjmującej 320 mg leku.¹⁶

Właściwości po zawale mięśnia sercowego

Skuteczność walsartanu u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego została potwierdzona w badaniu VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). Było to randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzone z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej.¹⁷

W badaniu tym walsartan okazał się równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Procent zgonów z jakiejkolwiek przyczyny był podobny we wszystkich grupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5%, walsartan + kaptopryl: 19,3%). Co istotne, dodanie walsartanu do kaptoprylu nie przyniosło żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do podawania samego kaptoprylu.¹⁸

Walsartan zwiększał również czas przeżycia i zmniejszał umieralność z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, resuscytacji krążeniowej i udaru niezakończonego śmiercią, co stanowiło drugorzędowy złożony punkt końcowy w badaniu.¹⁹

Profil bezpieczeństwa walsartanu u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego odpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano:

• Podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem²⁰
• Przerwanie leczenia z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem²¹

Kluczowym wnioskiem było to, że nie stwierdzono różnic w całkowitej umieralności, umieralności z powodu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego oraz chorobowości podczas jednoczesnego podawania leków blokujących receptory β-adrenergiczne z walsartanem i kaptoprylem, podawaniem wyłącznie walsartanu lub wyłącznie kaptoprylu. Niezależnie od zastosowanego leku, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyści ze stosowania tych leków w tej populacji pacjentów.²²

Właściwości w niewydolności serca

Właściwości walsartanu w leczeniu niewydolności serca badano w ramach badania Val-HeFT, które objęło 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF <40% i średnicą wewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu LVIDD >2,9 cm/m².<sup data-drug="Diovan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan do placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca (62% klasa II, 36% klasa III i 2% klasa IV wg NYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory LVEF 2,9 cm/m².”>23

Główne wyniki badania Val-HeFT wykazały, że:

• Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%)²⁴
• Podstawową korzyścią było zmniejszenie o 27,5% ryzyka dotyczącego czasu do pierwszej hospitalizacji w związku z niewydolnością serca (13,9% w grupie walsartanu i 18,5% w grupie placebo)²⁵
• Największe korzyści w zakresie chorobowości zaobserwowano w podgrupie pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE, u których umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo²⁶
• Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne, złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% dla walsartanu w porównaniu z placebo²⁷

U pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano również znaczącą poprawę według kryteriów NYHA, a także objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, obejmujących duszność, zmęczenie, obrzęki i szmery oddechowe, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo.²⁸ Ponadto jakość życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, a frakcja wyrzutowa znacząco się zwiększyła, natomiast średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) znacząco zmalała w porównaniu z placebo.²⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wyniki badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) przyniosły istotne wnioski terapeutyczne.³⁰

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D wykazały brak istotnego korzystnego wpływu takiego leczenia skojarzonego na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.³¹

Na podstawie tych wyników, ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz leków z grupy ARB u pacjentów z nefropatią cukrzycową.³²

Podobnie badanie ALTITUDE, w którym oceniano dodanie aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano większą częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało również ocenione w populacji pediatrycznej. Przeprowadzono badania obejmujące:³⁴

• 561 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do mniej niż 18 lat
• 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat

Wśród najczęstszych chorób współistniejących o potencjalnym wpływie na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badania znajdowały się zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.³⁵

U dzieci w wieku poniżej 6 lat przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat. Do badań nie włączono dzieci w wieku poniżej 1 roku.³⁶ W pierwszym badaniu nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku, natomiast w drugim wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.³⁷

Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu ocenę odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z przewlekłą chorobą nerek (PChN) lub bez niej. Wyniki wykazały, że:³⁸

Powyższe wyniki potwierdzają skuteczność walsartanu w dawce 4,0 mg/kg mc. u dzieci z nadciśnieniem tętniczym, szczególnie u tych z przewlekłą chorobą nerek.<sup data-drug="Diovan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p39

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym Diovan we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.⁴⁰