Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Diovan 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania walsartanu (aktywnej substancji produktu leczniczego Diovan) dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania w kontekście potencjalnych zagrożeń dla człowieka. Szeroko zakrojone badania przedkliniczne obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne, analizy toksyczności po wielokrotnym podaniu, ocenę genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Badania na szczurach wykazały, że wysokie dawki walsartanu podawane matkom w końcowym okresie ciąży i podczas laktacji wpływały negatywnie na rozwój potomstwa. Stosowanie dawki 600 mg/kg masy ciała na dobę u samic szczurów prowadziło do obniżenia wskaźnika przeżywalności u potomstwa, zmniejszonego przyrostu masy ciała oraz opóźnienia rozwojowego. Obserwowano w szczególności opóźnione oddzielenie małżowiny usznej i późniejsze powstawanie otworu w kanale słuchowym.² Należy podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała, przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta wynoszącej 60 kg.³

Wpływ na parametry hematologiczne i funkcje nerek

Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ dużych dawek walsartanu na układ krwiotwórczy i funkcje nerek u zwierząt. U szczurów, którym podawano dawki w zakresie od 200 do 600 mg/kg masy ciała, obserwowano zmniejszenie wartości podstawowych parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu. Równocześnie stwierdzano zmiany w hemodynamice nerkowej przejawiające się jako:⁴

• Nieznaczny wzrost stężenia mocznika w osoczu
• Rozrost kanalików nerkowych
• Bazofilia u samców

Zastosowane w badaniach dawki 200-600 mg/kg masy ciała na dobę były około 6-18 razy wyższe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała.⁵

U małp szerokonosych zmiany po podaniu podobnych dawek walsartanu były zbliżone do obserwowanych u szczurów, jednak charakteryzowały się większym nasileniem, szczególnie w obrębie nerek. W przypadku małp zmiany ewoluowały do nefropatii, której towarzyszyło podwyższone stężenie zarówno mocznika, jak i kreatyniny w surowicy.⁶

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

U obu badanych gatunków zwierząt (szczurów i małp) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Stwierdzono, że obserwowane zmiany były związane z farmakologicznym działaniem walsartanu, prowadzącym do długotrwałego obniżenia ciśnienia tętniczego, którego efekty były szczególnie wyraźne u małp szerokonosych.⁷ Jednak w przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, ryzyko wystąpienia przerostu komórek aparatu przykłębuszkowego ocenia się jako niewielkie.⁸

Szczególne badania bezpieczeństwa u młodych zwierząt

Przeprowadzono również specjalne badania mające na celu ocenę wpływu walsartanu na rozwijające się organizmy młodych zwierząt. Codzienne doustne podawanie walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (w wieku od 7 do 70 dni po urodzeniu) w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę prowadziło do trwałego i nieodwracalnego uszkodzenia nerek.⁹ Dawka ta stanowiła około 35% maksymalnej zalecanej dawki dla pacjentów pediatrycznych, wynoszącej 4 mg/kg masy ciała na dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.

Obserwowane działania stanowią spodziewane nasilenie działań farmakologicznych charakterystycznych dla inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora 1 angiotensyny II (do których należy walsartan). Efekty te obserwuje się, gdy szczury są leczone w pierwszych 13 dniach życia.¹⁰ Okres ten odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, a niekiedy może się wydłużyć nawet do 44 tygodni od poczęcia.¹¹

W badaniu na młodych szczurach zwierzęta otrzymywały walsartan maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Z tego względu nie można wykluczyć potencjalnego wpływu leku na proces dojrzewania nerek, który u szczurów zachodzi między 4. a 6. tygodniem po urodzeniu.¹² Czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym przez cały pierwszy rok życia.¹³

Implikacje kliniczne badań przedklinicznych

Ze względu na wyniki badań na młodych zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem walsartanu u dzieci poniżej 1 roku życia. Z tego powodu istnieją obawy dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁴ Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania produktu Diovan u dzieci powyżej 1 roku życia.

Podsumowując, konwencjonalne badania przedkliniczne walsartanu, obejmujące analizy farmakologiczne bezpieczeństwa, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych.¹⁵