Właściwości farmakokinetyczne walsartanu w produkcie leczniczym Diovan

Walsartan, substancja czynna produktu leczniczego Diovan (tabletki powlekane 80 mg i 160 mg), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym walsartanu jego maksymalne stężenie w osoczu pojawia się po 2-4 godzinach w przypadku formy tabletkowej oraz po 1-2 godzinach w przypadku roztworu. Średnia bezwzględna biodostępność tego leku jest stosunkowo niska i wynosi 23% dla tabletek oraz 39% dla postaci płynnej. Należy zauważyć, że ekspozycja ogólnoustrojowa oraz maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.²

Spożywanie pokarmu wraz z walsartanem wpływa na jego farmakokinetykę. Podanie leku z pokarmem powoduje zmniejszenie pola pod krzywą stężenia (AUC) walsartanu o około 40%, a maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po przyjęciu dawki, stężenia walsartanu w osoczu są podobne zarówno u osób przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Co istotne, pomimo zmniejszenia AUC, nie obserwuje się klinicznie istotnego osłabienia działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji w tkankach organizmu. Walsartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 94-97%, przy czym wiąże się głównie z albuminami.⁴

Biotransformacja

Walsartan nie podlega intensywnym procesom biotransformacji, ponieważ jedynie około 20% podanej dawki jest wykrywane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit walsartanu, jednak występuje on w niskich stężeniach (poniżej 10% wartości AUC dla walsartanu). Co ważne z klinicznego punktu widzenia, metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁵

Eliminacja

Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką procesu eliminacji, z czasem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α) krótszym niż 1 godzina oraz czasem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß) wynoszącym około 9 godzin. Główną drogą wydalania leku jest wydzielanie z żółcią do kału (około 83% dawki), natomiast przez nerki w moczu wydalane jest około 13% dawki, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy stanowi około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca parametry farmakokinetyczne walsartanu są zbliżone do tych obserwowanych u zdrowych ochotników. Zarówno czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia, jak i okres półtrwania w fazie eliminacji są podobne w obu tych grupach. Wartości AUC i Cmax walsartanu wykazują niemal proporcjonalny wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40-160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym u pacjentów z niewydolnością serca jest niższy niż u osób zdrowych i wynosi około 4,5 l/h. Istotne klinicznie jest to, że wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwowano nieznacznie zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z osobami młodszymi. Jednakże badania kliniczne wykazały, że ta różnica nie ma istotnego znaczenia klinicznego i nie wymaga dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko około 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie wykazano istotnej korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Z tego powodu nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o wartości klirensu kreatyniny powyżej 10 ml/min.⁹

Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min oraz u pacjentów dializowanych, ponieważ dla tych grup brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Ze względu na wysoki stopień wiązania walsartanu z białkami osocza, zastosowanie dializy w celu usunięcia leku z krążenia jest mało skuteczne.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Ponieważ około 70% wchłanianej dawki walsartanu jest wydalane z żółcią, głównie w postaci niezmienionej, a lek nie ulega istotnej biotransformacji, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce. U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego zaobserwowano podwojenie ekspozycji (AUC) w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹¹

Co ciekawe, nie wykazano wyraźnej korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu krwi a stopniem zaburzenia czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Diovan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka walsartanu została przebadana również w populacji pediatrycznej. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którzy otrzymywali pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg masy ciała, maksymalnie 80 mg), stwierdzono, że klirens leku (wyrażony w l/h/kg) był porównywalny w całym badanym przedziale wiekowym (od 1 do 16 lat) i zbliżony do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów otrzymujących lek w tej samej postaci.¹³

Warto podkreślić, że u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek obowiązują podobne zalecenia jak u dorosłych. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów pediatrycznych z klirensem kreatyniny powyżej 30 ml/min. Natomiast nie zaleca się stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min oraz u tych, u których stosowana jest dializoterapia, ze względu na brak badań w tej grupie pacjentów. Podczas leczenia walsartanem u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy.¹⁴