Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania walsartanu dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji czynnej przed jej wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu, obejmujących standardowe badania farmakologiczne, toksykologiczne oraz ocenę wpływu na specyficzne grupy wiekowe.¹

Standardowe badania farmakologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne walsartanu, ukierunkowane na ocenę bezpieczeństwa stosowania, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla organizmu człowieka. Wyniki tych badań potwierdziły przewidywany profil farmakologiczny walsartanu jako selektywnego antagonisty receptora angiotensyny II typu 1 (AT₁), bez ujawnienia nieoczekiwanych działań farmakodynamicznych.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wykazano, że duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc./dobę) powodowały zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny oraz wartość hematokrytu. Ponadto obserwowano zmiany w hemodynamice nerek obejmujące nieznacznie zwiększone stężenie mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych oraz bazofilię u samców. Stosowane u szczurów dawki były około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej u ludzi wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).³

Badania na małpach szerokonosych, którym podawano podobne dawki walsartanu, ujawniły zmiany zbliżone do obserwowanych u szczurów, jednak o większym nasileniu, szczególnie w obrębie nerek. U małp zmiany te rozwinęły się w nefropatię, której towarzyszyło zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi. Co istotne, u obu badanych gatunków (szczury i małpy) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek.⁴

Wszystkie zaobserwowane zmiany zostały przypisane farmakologicznemu działaniu walsartanu, które powoduje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych. Należy podkreślić, że w przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie występuje.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze walsartanu. Nie wykazano, aby walsartan posiadał potencjał genotoksyczny w standardowych testach mutagenności i klastogenności. Ponadto, długoterminowe badania nie ujawniły potencjalnego działania rakotwórczego walsartanu w dawkach istotnych klinicznie.⁶

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej wykazano, że podawanie walsartanu samicom szczurów w toksycznych dawkach dla matki (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Obserwowano:

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności potomstwa
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (obejmujące oddzielenie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Warto podkreślić, że dawki stosowane u szczurów w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej u ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała.⁷

Specjalne badania na młodych zwierzętach

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające bezpieczeństwo stosowania walsartanu u młodych osobników zwierząt. Codzienne doustne podawanie walsartanu w dawce 1 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 35% maksymalnej zalecanej dawki pediatrycznej wynoszącej 4 mg/kg mc./dobę, obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej) nowonarodzonym lub młodym szczurom w okresie od 7 do 70 dnia po urodzeniu spowodowało trwałe, nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁸

Obserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie efektów farmakologicznych charakterystycznych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i dla antagonistów receptora AT₁ angiotensyny II. Efekty te są szczególnie wyraźne, gdy substancje te podawane są szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Ten okres rozwojowy u szczurów odpowiada 36 tygodniowi ciąży u ludzi, przy czym niekiedy może wydłużyć się nawet do 44 tygodni od poczęcia.⁹

W badaniach z walsartanem na młodych szczurach, zwierzęta otrzymywały lek maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu. Ze względu na fakt, że dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w ciągu pierwszych 4-6 tygodni po urodzeniu, nie można wykluczyć wpływu walsartanu na ten proces rozwojowy. Należy zaznaczyć, że czynnościowe dojrzewanie nerek u człowieka jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia.¹⁰

Implikacje kliniczne dla szczególnych grup wiekowych

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych nie można wykluczyć, że walsartan może mieć potencjalnie niekorzystny wpływ na rozwój nerek u dzieci w wieku poniżej 1 roku życia. Natomiast dane przedkliniczne nie budzą zastrzeżeń co do bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci starszych niż 1 rok.¹¹