Właściwości farmakokinetyczne walsartanu

Walsartan, substancja czynna produktu leczniczego Diovan, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne związane z procesami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę farmakokinetyki tego leku z uwzględnieniem różnic w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu walsartanu, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. W przypadku tabletek powlekanych maksymalne stężenie w osoczu występuje po 2-4 godzinach od podania, natomiast dla postaci roztworu czas ten jest krótszy i wynosi 1-2 godziny.²

Średnia biodostępność bezwzględna walsartanu jest stosunkowo niska i zależy od postaci farmaceutycznej:³

• 23% dla tabletek powlekanych
• 39% dla postaci roztworu

Porównując ekspozycję ogólnoustrojową między różnymi postaciami farmaceutycznymi, stwierdzono, że ekspozycja ustrojowa oraz maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie walsartanu z pokarmem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku. Obserwuje się zmniejszenie pola pod krzywą stężenia (AUC) o około 40% oraz maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są porównywalne, niezależnie od tego czy lek został przyjęty z posiłkiem czy na czczo.⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, mimo redukcji AUC przy podawaniu z pokarmem, nie obserwuje się klinicznie znaczącego osłabienia działania terapeutycznego walsartanu. Z tego względu lek może być podawany niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Walsartan charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji, która w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów. Wartość ta sugeruje, że lek nie ulega rozległej dystrybucji w tkankach.⁷

Istotną cechą dystrybucji walsartanu jest jego wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 94-97%. Walsartan wiąże się głównie z albuminami.⁸ Tak wysoki stopień wiązania z białkami osocza ma znaczenie w kontekście skuteczności dializoterapii, gdyż utrudnia efektywne usuwanie leku z krążenia.⁹

Biotransformacja

Walsartan nie podlega intensywnej biotransformacji w organizmie. Tylko około 20% podanej dawki wykrywane jest w postaci metabolitów.¹⁰

Głównym identyfikowanym metabolitem walsartanu jest hydroksymetabolit, który występuje w osoczu w niewielkich stężeniach, stanowiących poniżej 10% pola pod krzywą (AUC) dla związku macierzystego. Co istotne, metabolit ten jest farmakologicznie nieaktywny.¹¹

Eliminacja

Proces eliminacji walsartanu charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką z krótkim okresem półtrwania w fazie dystrybucji (t½α <1 godz.) oraz dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½ß około 9 godz.).¹² Całkowity okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹³

Walsartan jest wydalany z organizmu głównie w postaci niezmienionej, przy czym główne drogi eliminacji to:¹⁴

• Wydalanie z żółcią do kału – około 83% dawki
• Wydalanie przez nerki z moczem – około 13% dawki

Parametry klirensu walsartanu wynoszą:¹⁵

• Klirens osoczowy po podaniu dożylnym – około 2 l/h
• Klirens nerkowy – około 0,62 l/h (stanowiący około 30% całkowitego klirensu)

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością serca

Parametry farmakokinetyczne walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca są zbliżone do wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. Dotyczy to zwłaszcza:¹⁶

• Czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax)
• Okresu półtrwania w fazie eliminacji

W zakresie dawek stosowanych klinicznie (40-160 mg dwa razy na dobę), wartości AUC i Cmax walsartanu wykazują niemal proporcjonalny wzrost wraz ze zwiększaniem dawki.¹⁷

Średni współczynnik kumulacji u pacjentów z niewydolnością serca wynosi około 1,7. Klirens walsartanu po podaniu doustnym osiąga wartość około 4,5 l/h. Wiek pacjenta nie wpływa na obserwowany klirens w tej grupie chorych.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na walsartan w porównaniu z młodszymi osobami. Jednakże różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego i nie wymagają modyfikacji dawkowania.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Biorąc pod uwagę, że klirens nerkowy walsartanu stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie stwierdzono korelacji między czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan.²⁰

Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny przekracza 10 ml/min, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku.²¹

Brak jest natomiast wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z:²²

• Klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min
• Poddawanych dializoterapii

W tych grupach walsartan należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności.

Warto podkreślić, że ze względu na wysoki stopień wiązania walsartanu z białkami osocza, zastosowanie dializy w celu usunięcia leku z krążenia jest mało skuteczne.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wątroba odgrywa istotną rolę w eliminacji walsartanu – około 70% wchłoniętej dawki jest wydalane z żółcią, głównie w niezmienionej postaci.²⁴

U pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego stwierdza się dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) w porównaniu z osobami zdrowymi.²⁵ Jednakże nie zaobserwowano korelacji między stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem zaburzenia czynności wątroby.²⁶

Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Diovan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁷

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 26 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 do 16 lat), którym podawano pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg m.c., maksymalnie 80 mg), wykazano, że klirens walsartanu (l/h/kg) był porównywalny w całej badanej grupie wiekowej (1-16 lat). Ponadto wartości te były zbliżone do klirensu obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących tę samą postać farmaceutyczną.²⁸

W populacji pediatrycznej należy zwrócić uwagę na następujące aspekty:²⁹

• Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego w tych grupach nie zaleca się stosowania leku
• Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny >30 ml/min
• Podczas leczenia walsartanem należy ściśle monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy