Właściwości farmakodynamiczne leku Diovan

Diovan (walsartan) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (standardowych), oznaczonej kodem ATC: C09CA03. Jest to lek o specyficznym mechanizmie działania i szerokim zastosowaniu w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego, którego właściwości farmakodynamiczne są szczegółowo udokumentowane w badaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zablokowanie receptora AT1 przez walsartan może prowadzić do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co może stymulować odblokowany receptor AT2, który przypuszczalnie działa antagonistycznie w stosunku do receptora AT1.²

Walsartan charakteryzuje się dużo większym (około 20 000 razy) powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonów lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji sercowo-naczyniowej.³

Istotnym elementem mechanizmu działania walsartanu jest brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Dzięki temu lek nie nasila działania bradykininy lub substancji P, co skutkuje mniejszym prawdopodobieństwem wystąpienia kaszlu w porównaniu do inhibitorów ACE.⁴

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE (7,9%). Dodatkowo, w badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorami ACE, jedynie 19,5% osób przyjmujących walsartan i 19,0% otrzymujących tiazydowe leki moczopędne zgłaszało kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (p<0,05).⁵

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Podawanie produktu Diovan pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 4-6 godzinach. Efekt przeciwnadciśnieniowy utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia dawki.⁶

Podczas wielokrotnego podawania, działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne w ciągu 2 tygodni, a maksymalny efekt osiągany jest w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Skuteczność terapeutyczną można zwiększyć poprzez leczenie skojarzone z hydrochlorotiazydem, który znacząco wzmacnia działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu.⁷

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia Diovanem nie jest związane z występowaniem nadciśnienia z odbicia ani innymi zdarzeniami niepożądanymi o znaczeniu klinicznym.⁸

Wpływ na wydalanie albumin u pacjentów z cukrzycą

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan skutecznie zmniejsza wydalanie albumin w moczu. Dwa kluczowe badania kliniczne potwierdziły ten efekt:⁹

• Badanie MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) – oceniło zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas leczenia walsartanem (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią, prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i zachowaną czynnością nerek. Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się o 42% (–24,2 µg/min) u pacjentów leczonych walsartanem i tylko o około 3% (–1,7 µg/min) u pacjentów leczonych amlodypiną, pomimo podobnego obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.¹⁰
• Badanie DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) – przeprowadzone z udziałem 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, albuminurią i zachowaną czynnością nerek. Pacjentów losowo przydzielono do trzech grup otrzymujących walsartan w dawkach: 160, 320 i 640 mg/dobę przez 30 tygodni. Badanie wykazało znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg i o 44% w grupie otrzymującej 320 mg. Stwierdzono, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u tych pacjentów.¹¹

Skuteczność w leczeniu po zawale mięśnia sercowego

Skuteczność walsartanu u pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego została oceniona w badaniu VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). Było to randomizowane, kontrolowane, międzynarodowe badanie z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzeniem lewokomorowej niewydolności skurczowej.¹²

Pacjentów przydzielono losowo do jednej z trzech grup terapeutycznych: walsartanu, kaptoprylu lub walsartanu w skojarzeniu z kaptoprylem, a leczenie rozpoczynano w czasie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału. Średni czas terapii wynosił dwa lata. Głównym ocenianym parametrem był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.¹³

Wyniki badania wykazały, że walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zmniejszaniu umieralności z jakiejkolwiek przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów był podobny we wszystkich grupach (walsartan: 19,9%, kaptopryl: 19,5%, walsartan + kaptopryl: 19,3%), przy czym dołączenie walsartanu do kaptoprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii kaptoprylem.¹⁴

Nie stwierdzono różnic w umieralności w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego czy choroby podstawowej. Wykazano natomiast, że walsartan skutecznie:

• zwiększał czas przeżycia
• zmniejszał umieralność z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych
• skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca
• zmniejszał ryzyko powtórnego zawału mięśnia sercowego
• zmniejszał częstość resuscytacji krążeniowej
• zmniejszał ryzyko udaru niezakończonego śmiercią¹⁵

Profil bezpieczeństwa walsartanu u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego odpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie wpływu na czynność nerek zaobserwowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem.¹⁶

Badanie VALIANT dostarczyło również istotnych informacji na temat jednoczesnego stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne. Nie stwierdzono różnic w całkowitej umieralności, umieralności z powodu zaburzeń sercowo-naczyniowych i chorobowości między pacjentami otrzymującymi walsartan, kaptopryl lub leczenie skojarzone w skojarzeniu z beta-blokerami. Niezależnie od zastosowanego leczenia, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne, co potwierdza znane korzyści ze stosowania tych leków w populacji po zawale.¹⁷

Skuteczność w leczeniu niewydolności serca

Efektywność walsartanu w leczeniu niewydolności serca została oceniona w badaniu Val-HeFT, które było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności. Uczestniczyło w nim 5010 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) otrzymujących standardowe leczenie, z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <40% i średnicą wewnętrzną lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) >2,9 cm/m².¹⁸

Pacjenci w badaniu otrzymywali leczenie podstawowe, które składało się z inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β-adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji wynosił prawie dwa lata, a średnia dobowa dawka walsartanu wynosiła 254 mg.¹⁹

W badaniu oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe:

1. Umieralność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia)
2. Złożony punkt końcowy składający się z umieralności i chorobowości w związku z niewydolnością serca, zdefiniowany jako: śmierć, nagła śmierć z resuscytacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub podawanie dożylne leków inotropowych lub rozszerzających naczynia przez co najmniej 4 godziny bez hospitalizacji²⁰

Wyniki badania wykazały, że umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i otrzymującej placebo (19,4%). Główną korzyścią terapeutyczną było zmniejszenie o 27,5% ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% w grupie walsartanu vs 18,5% w grupie placebo).²¹

Analiza wyników w podgrupach wykazała, że:

• U pacjentów nieotrzymujących inhibitora ACE (n=366), umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była znacząco mniejsza o 33% przy leczeniu walsartanem w porównaniu z placebo (17,3% vs 27,1%). Również złożone ryzyko umieralności i chorobowości było w tej grupie mniejsze o 44% (24,9% vs 42,5%).²²
• Wśród pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez leku blokującego receptory β-adrenergiczne, umieralność z jakiejkolwiek przyczyny była podobna (p=NS) w grupie walsartanu (21,8%) i placebo (22,5%). Jednak złożone ryzyko umieralności i chorobowości było znacząco mniejsze o 18,3% u pacjentów leczonych walsartanem (31,0% vs 36,3%).²³
• W grupie pacjentów otrzymujących jednocześnie inhibitor ACE, lek blokujący receptory β-adrenergiczne i walsartan zaobserwowano wyniki wskazujące na wyższość placebo (złożony punkt końcowy umieralności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie placebo i 25,4% w grupie walsartanu).²⁴

W całej populacji badania Val-HeFT u pacjentów leczonych walsartanem stwierdzono znaczącą poprawę według klasyfikacji NYHA oraz objawów niewydolności serca (duszności, zmęczenia, obrzęków i szmerów oddechowych). Jakość życia była lepsza w grupie walsartanu, co wykazała zmiana w punktacji wg Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life.²⁵

Ponadto, u pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano znaczące zwiększenie frakcji wyrzutowej oraz zmniejszenie średnicy wewnętrznej lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) w porównaniu do placebo.²⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) dostarczyły istotnych informacji klinicznych na temat podwójnej blokady układu RAA. Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały takie połączenie leków:²⁷

• Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.²⁸
• Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.³⁰

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i leków z grupy ARB, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i leków z grupy ARB.³¹

Podobne wnioski wypływają z badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub lekiem z grupy ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym częstszego występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w pięciu badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży:

• Czterech badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych z udziałem 561 pacjentów w wieku od 6 do mniej niż 18 lat³³
• Trzech badaniach klinicznych z udziałem 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat³⁴

Do najczęstszych chorób współistniejących, które mogły wpływać na występowanie nadciśnienia tętniczego u uczestników badań, należały zaburzenia nerek i układu moczowego oraz otyłość.³⁵

W badaniach z udziałem dzieci w wieku poniżej 6 lat (łącznie 291 pacjentów w wieku od 1 roku do 5 lat) wykazano następujące rezultaty:

• W pierwszym badaniu (90 pacjentów) nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku
• W drugim badaniu (75 pacjentów) wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego³⁶
• W trzecim badaniu (126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 1-5 lat, z PChN lub bez PChN) wykazano, że po 6 tygodniach terapii w grupie otrzymującej wyższą dawkę walsartanu (4 mg/kg mc.) spadek średniego skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wynosił 8,5/6,8 mmHg, podczas gdy w grupie otrzymującej niższą dawkę (0,25 mg/kg mc.) obserwowano spadek o 4,1/0,3 mmHg (p=0,0157/p<0,0001). Podobne wyniki zaobserwowano w podgrupie dzieci z PChN.³⁷

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym Diovan we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz z niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego.³⁸