Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych dotyczących karwedylolu, substancji czynnej leku Dilatrend, nie zaobserwowano działań, które byłyby szczególnie istotne z punktu widzenia stosowania klinicznego. Dostępne dane obejmują wyniki badań rakotwórczości, mutagenności, wpływu na płodność oraz potencjalnego działania teratogennego. ¹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzone badania rakotwórczości na modelach zwierzęcych (szczury i myszy) nie wykazały potencjału rakotwórczego karwedylolu. W badaniach stosowano dawki do 75 mg/kg/dobę u szczurów oraz do 200 mg/kg/dobę u myszy, co odpowiada 38- do 100-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD). W żadnej z badanych grup zwierząt nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów, co sugeruje brak potencjału rakotwórczego karwedylolu w warunkach klinicznych. ²

Badania mutagenności

Karwedylol został poddany kompleksowej ocenie potencjału mutagennego w różnych systemach badawczych. Zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo przeprowadzonych na komórkach ssaków oraz innych zwierzętach, nie wykazano działania mutagennego. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego karwedylolu, co jest istotnym czynnikiem w ocenie bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tego leku. ³

Wpływ na płodność

W badaniach przeprowadzonych na dorosłych samicach szczurów zaobserwowano, że karwedylol może wpływać na płodność, ale wyłącznie przy zastosowaniu dawek toksycznych. Podawanie karwedylolu w dawkach równych lub większych niż 200 mg/kg (≥ 100-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi) skutkowało:

• Osłabieniem aktywności reprodukcyjnej – zmniejszona aktywność seksualna oraz zmniejszona zdolność do zapłodnienia
• Zmniejszeniem liczby ciałek żółtych – co może prowadzić do ograniczenia liczby dostępnych komórek jajowych
• Zaburzeniami zagnieżdżenia zarodka – utrudnione lub nieprawidłowe implantacje zarodków w macicy

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. ⁴

Potencjał teratogenny

Badania teratogenności przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne karwedylolu. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów badanych zwierząt. ⁵

Wpływ na rozwój potomstwa

Zaobserwowano, że karwedylol w dawkach przekraczających 60 mg/kg (ponad 30-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi) powodował opóźnienia w fizycznym wzroście i rozwoju potomstwa. Dodatkowo wykazano działanie embriotoksyczne, przejawiające się zwiększoną liczbą zgonów po implantacji. Mimo tych zjawisk, nie stwierdzono występowania wad rozwojowych u potomstwa szczurów i królików, którym podawano karwedylol w dawkach odpowiednio 200 mg/kg i 75 mg/kg (38 do 100 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi). ^{60 mg/kg (> 30-krotność MRHD) powodowały opóźnienia w fizycznym wzroście/ rozwoju potomstwa. Wystąpiła embriotoksyczność (zwiększona liczba zgonów po implantacji), ale nie stwierdzono wad rozwojowych u szczurów i królików przy dawkach odpowiednio 200 mg/kg i 75 mg/kg (38 do 100 razy MRHD).”>6}