Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Karwedylol jest substancją aktywną o złożonym mechanizmie działania, stanowiącą racemiczną mieszaninę dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu). Farmakologicznie należy do grupy alfa- i beta-adrenolityków (kod ATC: C 07 AG 02), wykazując wielokierunkowe działanie na układ sercowo-naczyniowy.¹

Mechanizm działania karwedylolu można podzielić na kilka głównych komponentów:

• Blokada receptorów beta-adrenergicznych – związana głównie z enancjomerem S, jest nieselektywna dla receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych
• Blokada receptorów alfa1-adrenergicznych – wykazywana przez oba enancjomery w równym stopniu
• Umiarkowana aktywność blokowania kanałów wapniowych – występuje przy wyższych stężeniach
• Właściwości stabilizujące błonę komórkową – podobnie jak propranolol

²

Należy podkreślić, że karwedylol, w przeciwieństwie do niektórych innych beta-adrenolityków, nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, co ma istotne znaczenie kliniczne.³

Wpływ na układ naczyniowy

Poza typowym działaniem wynikającym z blokady receptorów beta-adrenergicznych, karwedylol zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez selektywną blokadę receptorów alfa1-adrenergicznych. Ta cecha różni go od klasycznych beta-adrenolityków i ma istotne znaczenie w terapii nadciśnienia tętniczego.⁴

Dodatkowe działanie blokujące kanały wapniowe może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, szczególnie w krążeniu skórnym. Ta właściwość ma znaczenie dla zmniejszenia występowania objawów niepożądanych typowych dla klasycznych beta-adrenolityków, takich jak ziębnięcie kończyn.⁵

Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron

Poprzez blokadę receptorów beta, karwedylol hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, co prowadzi do zmniejszenia uwalniania reniny. Ten mechanizm tłumaczy rzadkie występowanie zatrzymywania płynów w organizmie podczas terapii karwedylolem.⁶

Lek skutecznie łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę (agonistę receptora alfa1-adrenergicznego), natomiast nie wpływa na wzrost ciśnienia wywołany przez angiotensynę II. Jest to zgodne z mechanizmem działania selektywnego antagonisty receptorów alfa1-adrenergicznych.⁷

Właściwości ochronne na narządy

Karwedylol wykazuje działanie ochronne na narządy, co wykracza poza typowe działanie blokujące receptory adrenergiczne. Podstawowe mechanizmy odpowiedzialne za to działanie obejmują:

• Silne właściwości przeciwutleniające – związane z obydwoma enancjomerami
• Zdolność wychwytywania wolnych rodników tlenowych
• Działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka

⁸

Badania kliniczne potwierdziły zmniejszenie stresu oksydacyjnego podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem, co oceniano poprzez pomiar różnych markerów biologicznych.⁹

Wpływ na profil lipidowy

W przeciwieństwie do niektórych klasycznych beta-adrenolityków, karwedylol nie wpływa niekorzystnie na profil lipidowy. Podczas terapii zachowany zostaje prawidłowy stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL), co ma istotne znaczenie szczególnie u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W leczeniu nadciśnienia tętniczego karwedylol wykazuje szczególne cechy odróżniające go od tradycyjnych leków beta-adrenolitycznych. Dzięki połączeniu działania beta-adrenolitycznego i rozszerzającego naczynia krwionośne, obniżenie ciśnienia tętniczego nie jest związane ze zwiększeniem całkowitego oporu obwodowego, co stanowi typowe ograniczenie selektywnych beta-adrenolityków.¹¹

Podczas terapii karwedylolem obserwuje się jedynie niewielkie zwolnienie czynności serca, co zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych związanych z bradykardią. Nie dochodzi do zmian w przepływie nerkowym ani czynności nerek. Przepływ obwodowy również pozostaje niezmieniony, co wyjaśnia rzadkie występowanie ziębnięcia kończyn – objawu często towarzyszącego klasycznym beta-adrenolitykom.¹²

Nadciśnienie tętnicze u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Skuteczność karwedylolu została potwierdzona w kilku badaniach otwartych u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Lek wykazuje efektywność także u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, poddawanych hemodializoterapii oraz po przeszczepieniu nerki.¹³

U pacjentów dializowanych karwedylol powoduje stopniowe obniżanie ciśnienia tętniczego zarówno w dniach, w których prowadzona jest dializa, jak i w dniach bez dializy. Efekt hipotensyjny jest porównywalny do wyników uzyskiwanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

W badaniach porównawczych z udziałem pacjentów hemodializowanych wykazano, że karwedylol jest bardziej skuteczny i lepiej tolerowany niż antagoniści wapnia.¹⁵

Choroba wieńcowa

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową wykazano przeciwniedokrwienne i przeciwdławicowe działanie produktu Dilatrend, zawierającego karwedylol. Badania hemodynamiczne potwierdziły, że podawanie tego leku prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego serca, co ma korzystny wpływ na czynność mięśnia sercowego.¹⁶

Przewlekła niewydolność serca

Karwedylol wykazuje szczególne korzyści u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca. Jego stosowanie wpływa korzystnie na parametry hemodynamiczne, zwiększa frakcję wyrzutową oraz poprawia wymiary lewej komory.¹⁷

Wpływ na zaburzenia czynności nerek

Karwedylol wykazuje istotne korzyści kliniczne w populacji pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

• U dializowanych pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową – zmniejsza wskaźniki zachorowalności i śmiertelności
• U pacjentów z niewydolnością serca z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą nerek niezależną od dializy – zmniejsza śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, śmiertelność z powodu niewydolności serca oraz ryzyko pierwszej hospitalizacji

¹⁸

Metaanaliza badań klinicznych z kontrolą placebo, obejmująca ponad 4000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego, wykazała że karwedylol u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (z objawową lub bezobjawową niewydolnością serca) prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny oraz liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.^{4000) z przewlekłą chorobą nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego pokazują, że stosowanie karwedylolu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory z obecną lub nieobecną objawową niewydolnością serca, prowadzi do zmniejszenia wskaźnika śmiertelności z dowolnej przyczyny, jak również liczby zdarzeń związanych z niewydolnością serca.”>19}

Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność karwedylolu u pacjentów po zawale serca z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%, indeks skurczowy serca ≤ 1,3) była przedmiotem wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania CAPRICORN z zastosowaniem podwójnie ślepej próby.²⁰

Wyniki badania CAPRICORN wykazały, że w grupie pacjentów otrzymujących karwedylol w porównaniu z grupą placebo uzyskano:

²¹

Należy zauważyć, że badanie nie wykazało istotnego statystycznie zmniejszenia złożonego punktu końcowego obejmującego zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizacje z przyczyn sercowo-naczyniowych (8% zmniejszenie w porównaniu z placebo, p=0,297).²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność karwedylolu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone ze względu na ograniczoną liczbę i wielkość przeprowadzonych badań klinicznych. Dostępne badania dotyczyły głównie leczenia niewydolności serca u dzieci, która różni się od choroby występującej u dorosłych pod względem cech klinicznych i etiologii.²³

Wyniki dotychczasowych badań nad zastosowaniem karwedylolu w populacji pediatrycznej przedstawiają się następująco:

• Badania wstępne i obserwacyjne, w tym badania nad niewydolnością serca wtórną do dystrofii mięśniowej, sugerowały możliwe korzystne działanie karwedylolu
• Randomizowane badania kontrolowane dostarczyły sprzecznych i niejednoznacznych dowodów dotyczących skuteczności
• Dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że zdarzenia niepożądane były na ogół porównywalne między grupami leczonymi karwedylolem i grupami kontrolnymi

²⁴

Ze względu na małą liczbę uczestników w porównaniu z badaniami z udziałem dorosłych oraz brak optymalnego schematu dawkowania u dzieci i młodzieży, dostępne dane nie są wystarczające do ustalenia pełnego profilu bezpieczeństwa karwedylolu w tej grupie wiekowej. Z tego powodu stosowanie karwedylolu u dzieci nie jest zalecane, ponieważ brakuje wystarczających informacji dotyczących stosunku korzyści do ryzyka.²⁵