Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa walproinianu sodu, substancji czynnej preparatu Depakine Chrono, obejmują szerokie spektrum badań, m.in. potencjał genotoksyczny, rakotwórczy, wpływ na rozrodczość oraz badania toksyczności wielokrotnej dawki. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych.¹

Potencjał genotoksyczny

Wyniki badań potencjału genotoksycznego walproinianu dostarczyły zróżnicowanych danych, zależnych od zastosowanego modelu badawczego i drogi podania. W badaniach in vitro walproinian nie wykazywał działania mutagennego u bakterii ani w teście na komórkach chłoniaka myszy. Nie stwierdzono również indukcji naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura.²

W badaniach in vivo uzyskane wyniki były niejednoznaczne i zależne od drogi podania substancji. Po podaniu doustnym, które stanowi główną drogę podania u ludzi, walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów, ani dominujących cech letalnych u myszy.³

Natomiast dootrzewnowe wstrzyknięcie walproinianu u gryzoni skutkowało zwiększeniem pękania nici DNA i uszkodzeniami chromosomów.⁴ Interesujące są również dane kliniczne, gdzie w opublikowanych badaniach odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu ze zdrowymi, nieleczonymi osobami. Jednakże porównanie wyników pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z nieleczonymi pacjentami z padaczką dostarczyło sprzecznych danych.⁵

Znaczenie kliniczne tych wyników badań DNA/chromosomów nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Potencjał rakotwórczy

Konwencjonalne badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego walproinianu nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁷

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Walproinian wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików, powodując wady rozwojowe wielu narządów.⁸ Istotne jest również, że u potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym obserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Co więcej, pewne zmiany behawioralne utrzymywały się w drugim pokoleniu, a mniej wyraźne były obserwowane nawet w trzecim pokoleniu myszy po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym.⁹ Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne pozostają nieznane.¹⁰

Badania na zwierzętach wykazały również, że ekspozycja płodowa na walproinian powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne w układzie słuchowym u szczurów i myszy.¹¹

Wpływ na układ rozrodczy samców

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym walproinianu u dorosłych zwierząt zaobserwowano istotne zmiany w męskim układzie rozrodczym:¹²

• U dorosłych szczurów po podaniu doustnym dawki 400 mg/kg mc./dobę notowano zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder
• U dorosłych psów podobne zmiany obserwowano po podaniu doustnym dawki 150 mg/kg mc./dobę

Wyznaczone poziomy NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – poziom dawkowania, przy którym nie obserwuje się szkodliwych zmian) dla wyników badania jąder wynosiły:¹³

• 270 mg/kg mc./dobę u dorosłych szczurów
• 90 mg/kg mc./dobę u dorosłych psów

Porównanie marginesu bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazuje, że margines bezpieczeństwa może nie istnieć, co budzi obawy dotyczące potencjalnego ryzyka u ludzi.¹⁴

W badaniach na młodych szczurach zaobserwowano zmniejszenie masy jąder jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę podawanych dootrzewnowo lub dożylnie) i nie towarzyszyły temu zmiany histopatologiczne. Przy podaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców.¹⁵ Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe, jednak znaczenie tych wyników w kontekście populacji dzieci i młodzieży pozostaje niewyjaśnione.¹⁶

Wpływ na płodność

W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców.¹⁷ Jednakże należy podkreślić, że niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi, co wskazuje na potencjalne różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na walproinian.¹⁸

Zestawienie istotnych danych przedklinicznych