Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Depakine Chrono 300 200 mg + 87 mg

Wpływ walproinianu na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie walproinianu (zawartego w produkcie leczniczym Depakine Chrono) u kobiet w wieku rozrodczym oraz w okresie ciąży wiąże się z istotnymi ograniczeniami i ryzykiem. Lekarze przepisujący ten lek muszą znać szczegółowe przeciwwskazania, mechanizmy działania teratogennego oraz zasady postępowania w poszczególnych sytuacjach klinicznych, aby zapewnić pacjentkom właściwą opiekę medyczną i przekazać kompletne informacje.¹

Przeciwwskazania do stosowania walproinianu

W zależności od wskazania istnieją różne przeciwwskazania do stosowania walproinianu u kobiet:²

• W leczeniu padaczki – walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie zostały spełnione warunki programu zapobiegania ciąży.
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany zarówno w czasie ciąży, jak i u kobiet w wieku rozrodczym (z wyjątkiem przypadków spełniających warunki programu zapobiegania ciąży).

Teratogenność i ryzyko zaburzeń neurorozwojowych

Stosowanie walproinianu w okresie ciąży wiąże się z udokumentowanym wyższym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych oraz zaburzeń neurorozwojowych u dzieci. Ryzyko to występuje zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej, przy czym walproinian przechodzi przez barierę łożyskową u ludzi i zwierząt.³

Wady wrodzone po narażeniu płodowym

Metaanalizy badań potwierdziły, że u około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży występują ciężkie wady wrodzone, co stanowi wyższy odsetek niż w populacji ogólnej (około 2-3%). Ryzyko to jest zależne od dawki leku, jednak nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której nie występuje.⁴

Do najczęściej występujących wad wrodzonych po ekspozycji na walproinian należą:⁵

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Narażenie płodu na walproinian może również powodować specyficzne zaburzenia narządów zmysłów:⁶

• Zaburzenia słuchu – osłabienie słuchu lub głuchota, zarówno jednostronna jak i obustronna, spowodowana wadami rozwojowymi ucha/nosa lub bezpośrednim działaniem toksycznym na narząd słuchu. W większości przypadków zaburzenia te są nieodwracalne.
• Wady rozwojowe oka – w tym szczelina oka (colobomy), małoocze, występujące razem z innymi wadami wrodzonymi, mogące wpływać na widzenie.

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu płodowym

Narażenie płodu na walproinian może prowadzić do zaburzeń neurorozwojowych u dziecka. Ryzyko wydaje się zależne od dawki w monoterapii, ale na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje. Ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami jest niepewny i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.⁷

Badania obserwacyjne wykazały szereg zaburzeń u dzieci narażonych na walproinian w okresie płodowym:⁸

• U 30-40% dzieci przedszkolnych obserwowano opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak:
  • Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
  • Mniejsze zdolności intelektualne
  • Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
  • Problemy z pamięcią
• U dzieci w wieku szkolnym (6 lat) iloraz inteligencji (IQ) był średnio o 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe.

Dostępne dane populacyjne wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu oraz autyzmu dziecięcego u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym (odpowiednio około 3-krotne i 5-krotne w porównaniu do populacji nienarażonej). Ponadto wykazano zwiększone, około 1,5-krotne, ryzyko rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD).⁹

Planowanie ciąży u kobiet leczonych walproinianem

Zalecenia dotyczące postępowania różnią się w zależności od wskazania, dla którego stosowany jest walproinian:¹⁰

• Padaczka – specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości terapeutyczne. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać szczegółowe informacje dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka.
• Choroba afektywna dwubiegunowa – kobieta musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. Leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba – zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji.

Postępowanie w przypadku stwierdzenia ciąży

Walproinian w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. W leczeniu padaczki jest przeciwwskazany, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.¹¹

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy pamiętać, że napady toniczno-kloniczne i stany padaczkowe z niedotlenieniem występujące u matki w ciąży mogą nieść szczególne ryzyko śmierci zarówno dla matki, jak i dla płodu.¹²

W wyjątkowych okolicznościach, gdy walproinian jest jedyną opcją w leczeniu padaczki u kobiety w ciąży, zaleca się:¹³

• Stosowanie najmniejszej skutecznej dawki
• Podzielenie dawki dobowej na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Depakine Chrono), co pozwala uniknąć wysokich stężeń w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty doświadczonego w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Konieczne jest wdrożenie specjalistycznego monitoringu prenatalnego w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.¹⁴

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży, jednak dostępne dowody nie wskazują, aby zapobiegała wadom wrodzonym związanym z ekspozycją na walproinian.

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności. Jest to istotna informacja przy doborze metody antykoncepcji u kobiet leczonych walproinianem.¹⁵

Ryzyko dla noworodka

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży, mogą wystąpić specyficzne zaburzenia:¹⁶

• Zespół krwotoczny – bardzo rzadko zgłaszany, związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub ze zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia. Obserwowano także afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół krwotoczny należy odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem i innymi induktorami enzymatycznymi. U noworodków zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu w osoczu, wykonanie testów krzepnięcia i oznaczenie czynników krzepnięcia.
• Hipoglikemia – raportowana u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w trzecim trymestrze ciąży.
• Niedoczynność tarczycy – opisywana u noworodków eksponowanych na walproinian w okresie płodowym.
• Zespół odstawienia – objawy takie jak pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drgawki oraz zaburzenia odżywiania mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży.

Wpływ na płodność

Walproinian może wpływać na płodność zarówno kobiet, jak i mężczyzn:¹⁷

• U kobiet – raportowano brak miesiączki, zespół policystycznych jajników i podwyższony poziom testosteronu.
• U mężczyzn – może wystąpić zaburzenie płodności. W niektórych przypadkach zaburzenia te są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia. Ograniczone dane sugerują, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność, jednak w niektórych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej pozostaje nieznana.

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki stosujące walproinian obserwowano zaburzenia hematologiczne.¹⁸

Lekarz powinien podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.¹⁹

Ryzyko u dzieci ojców leczonych walproinianem

Retrospektywne badanie obserwacyjne z krajów skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku 0-11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem w porównaniu do dzieci poczętych przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).²⁰

Chociaż przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona, lekarze powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym potencjalnym ryzyku oraz omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji (również dla partnerki) podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia.²¹

Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Lekarz powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem i w przypadku planów prokreacyjnych rozważyć alternatywne możliwości leczenia.²²