Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Depakine 288,2 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania preparatu Depakine (288,2 mg/5 ml, syrop), zawierającego jako substancję czynną sodu walproinian. Informacje te są istotne dla pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przez specjalistów medycznych.

Potencjał mutagenny

W badaniach nad potencjałem mutagennym walproinianu uzyskano zróżnicowane wyniki w zależności od zastosowanej metodologii. Walproinian nie wykazywał działania mutagennego w testach na bakteriach ani w badaniach in vitro na komórkach chłoniaka myszy. Nie zaobserwowano również indukcji naprawy DNA w hodowlach pierwotnych hepatocytów szczura ¹.

W badaniach in vivo otrzymano niejednoznaczne wyniki, które różniły się w zależności od drogi podania leku. Po podaniu doustnym (główna droga podania u ludzi), walproinian nie indukował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących cech letalnych u myszy ².

Natomiast po dootrzewnowym wstrzyknięciu walproinianu zaobserwowano zwiększenie pęknięć nici DNA i uszkodzenia chromosomów u gryzoni. W opublikowanych badaniach klinicznych odnotowano zwiększoną wymianę chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem w porównaniu ze zdrowymi, nieleczonymi osobami. Jednakże wyniki porównań między pacjentami leczonymi walproinianem a nieleczonymi pacjentami z padaczką były niejednoznaczne ³.

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych wyników badań DNA/chromosomów pozostaje nieznane ⁴.

Potencjał rakotwórczy

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego walproinianu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka ⁵.

Wpływ na rozrodczość

Działanie teratogenne walproinianu stwierdzono u myszy, szczurów i królików, gdzie obserwowano wady rozwojowe wielu narządów ⁶.

U potomstwa myszy i szczurów narażonych na walproinian w życiu płodowym zaobserwowano zaburzenia zachowania w pierwszym pokoleniu. Pewne zmiany behawioralne były widoczne również w drugim pokoleniu, a w mniejszym stopniu także w trzecim pokoleniu myszy, po ostrym narażeniu pierwszego pokolenia na teratogenne dawki walproinianu w życiu płodowym. Mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk oraz ich znaczenie kliniczne nie zostały w pełni wyjaśnione ⁷.

Badania na zwierzętach wykazały, że narażenie na walproinian w okresie życia płodowego powoduje zmiany morfologiczne i funkcjonalne układu słuchowego u szczurów i myszy ⁸.

Wpływ na układ rozrodczy

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych zwierząt zaobserwowano następujące efekty:

• U dorosłych szczurów po podaniu doustnym dawek 400 mg/kg mc./dobę wykryto zwyrodnienia lub zanik jąder, nieprawidłowości w spermatogenezie oraz zmniejszenie masy jąder. Wartość NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level – najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) dla tych efektów wynosiła 270 mg/kg mc./dobę ⁹.
• U dorosłych psów po podaniu doustnym dawek 150 mg/kg mc./dobę wystąpiły podobne zmiany w jądrach, z wartością NOAEL wynoszącą 90 mg/kg mc./dobę ¹⁰.

Porównania marginesów bezpieczeństwa na podstawie ekstrapolowanej wartości AUC u szczurów i psów wskazują, że margines bezpieczeństwa może być niewielki lub nie istnieć ¹¹.

Wpływ na młode osobniki

U młodych szczurów obserwowano zmniejszenie masy jąder jedynie po dawkach przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (od 240 mg/kg mc./dobę dootrzewnowo lub dożylnie) i bez związanych z tym zmian histopatologicznych. Po podaniu dawek tolerowanych (do 90 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze samców ¹².

Na podstawie tych danych młode zwierzęta nie zostały uznane za bardziej podatne na zmiany w jądrach niż osobniki dorosłe. Znaczenie tych wyników badań dla populacji dzieci i młodzieży pozostaje nieznane ¹³.

Wpływ na płodność

W badaniu płodności u szczurów, walproinian w dawkach do 350 mg/kg mc./dobę nie wywierał wpływu na płodność samców ¹⁴. Należy jednak zaznaczyć, że niepłodność męska została rozpoznana jako działanie niepożądane u ludzi ¹⁵.