Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Depakine 288,2 mg/5 ml

Wpływ leku Depakine na płodność, ciążę i laktację

Depakine jest produktem leczniczym zawierającym sodu walproinian w postaci syropu (288,2 mg/5 ml), stosowanym w leczeniu padaczki. Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie tego leku u kobiet w wieku rozrodczym, kobiet ciężarnych oraz karmiących piersią, a także mężczyzn planujących ojcostwo, ze względu na potencjalne poważne ryzyko dla płodu i noworodka.¹

Przeciwwskazania i ograniczenia stosowania

Walproinian jest przeciwwskazany w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. Jest również przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży.²

Ryzyko teratogenności i wpływ na rozwój płodu

Walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. U zwierząt wykazano jego działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików.³

Wady wrodzone po narażeniu płodu na walproinian

Metaanalizy wykazały występowanie ciężkich wrodzonych wad rozwojowych u około 11% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży. Jest to znacznie wyższy odsetek niż w populacji ogólnej (około 2-3%).⁴

U dzieci narażonych w okresie życia płodowego na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych jest większe niż u dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową niezawierającą walproinianu.⁵

Należy podkreślić, że ryzyko jest zależne od dawki w monoterapii walproinianem. Dane wskazują również, że ryzyko jest zależne od dawki w terapii wielolekowej zawierającej walproinian. Nie udało się jednak ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje.⁶

Rodzaje wad wrodzonych

Do najczęstszych rodzajów wad rozwojowych związanych ze stosowaniem walproinianu należą:⁷

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza (przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych)
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Wady rozwojowe słuchu i wzroku

Narażenie płodu na działanie walproinianu może powodować osłabienie słuchu lub głuchotę z powodu wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredniego działania toksycznego na słuch. Opisano przypadki zarówno głuchoty jednostronnej, jak i obustronnej lub zaburzeń słuchu. W większości przypadków, w których przedstawiono informacje o skutkach tych zaburzeń, nie nastąpił powrót do zdrowia.⁸

Walproinian może powodować również wady rozwojowe oka (w tym szczelina oka – coloboma, małoocze), występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Wymienione wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie.⁹

Zaburzenia neurorozwojowe po narażeniu płodu na walproinian

Dane naukowe wykazały, że narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka. Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (w tym autyzmu) wydaje się zależne od dawki, gdy walproinian jest stosowany w monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie można ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje.¹⁰

W przypadku stosowania walproinianu w czasie ciąży w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa było również istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką. Niepewny jest także dokładny ciążowy okres zagrożenia tymi skutkami i nie można wykluczyć ryzyka przez cały okres ciąży.¹¹

Wpływ na rozwój dziecka w wieku przedszkolnym

Badania dzieci przedszkolnych, które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian stosowany w monoterapii, wykazały u maksymalnie 30-40% z nich opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju, takie jak:¹²

• Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
• Mniejsze zdolności intelektualne
• Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
• Problemy z pamięcią

Wpływ na iloraz inteligencji i rozwój neuropsychologiczny

Iloraz inteligencji (IQ) mierzony u dzieci w wieku szkolnym (6 lat), które w okresie życia płodowego były narażone na walproinian, był średnio 7-10 punktów mniejszy niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe. Chociaż nie można wykluczyć roli czynników wikłających, istnieją dowody, że u dzieci narażonych na walproinian ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki.¹³

Dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone, jednak badania populacyjne wskazują na:¹⁴

• Zwiększone ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu (około 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (około 5-krotne) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu do populacji nienarażonej.
• Zwiększone ryzyko rozwoju deficytu uwagi/zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD) (około 1,5-krotne) u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym w porównaniu do populacji nienarażonej.¹⁵

Postępowanie u kobiet w wieku rozrodczym

Jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka dla nienarodzonego dziecka związanego z walproinianem, aby wesprzeć ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny.¹⁶

Produkty lecznicze zawierające estrogen

Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą zwiększać klirens walproinianu, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu i zmniejszenia skuteczności walproinianu. Należy o tym poinformować pacjentkę i uwzględnić w prowadzonym leczeniu.¹⁷

Postępowanie u kobiet ciężarnych

Walproinian w leczeniu padaczki jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia.¹⁸

Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka.¹⁹

Zalecenia w przypadku konieczności stosowania walproinianu w ciąży

Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:²⁰

• Stosować najmniejszą skuteczną dawkę
• Podzielić dawkę dobową walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
• Rozważyć zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwalają uniknąć wystąpienia wysokich stężeń w osoczu

Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w postępowaniu w przypadku wad wrodzonych, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad.²¹

Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Dostępne dowody nie wskazują jednak, aby zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian.²²

Ryzyko u noworodka

Zespół krwotoczny u noworodków

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z:²³

• Trombocytopenią (zmniejszenie liczby płytek krwi)
• Hipofibrynogenemią (zmniejszenie stężenia fibrynogenu)
• Zmniejszeniem aktywności innych czynników krzepnięcia

Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia aktywności czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi.²⁴

Inne ryzyko u noworodków

U noworodków, których matki przyjmowały walproinian, mogą wystąpić także:²⁵

• Hipoglikemia (niskie stężenie glukozy we krwi) – szczególnie gdy matka przyjmowała walproinian w trzecim trymestrze ciąży
• Niedoczynność tarczycy
• Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Do objawów odstawienia należą w szczególności: pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania.²⁶

Wpływ stosowania walproinianu przez mężczyzn na potomstwo

Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii. Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).²⁷

Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie nie było wystarczająco duże, aby ocenić powiązania z określonymi podtypami NDD.²⁸

Ogólnie możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 miesięcy przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 miesiące przed poczęciem (tj. była możliwa nowa spermatogeneza bez narażenia na walproinian).²⁹

Zalecenia dla mężczyzn przyjmujących walproinian

W ramach środków ostrożności lekarze powinni:³⁰

• Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku
• Omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
• Poinformować, że pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu

Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki.³¹

Karmienie piersią

Walproinian jest wydzielany do mleka matki w zakresie od 1 do 10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne.³²

Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Depakine, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki.³³

Wpływ na płodność

Płodność u kobiet

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano:³⁴

• Brak miesiączki
• Zespół policystycznych jajników
• Podwyższony poziom testosteronu

Płodność u mężczyzn

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia.³⁵

Ograniczona liczba opisanych przypadków sugeruje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana.³⁶