Specjalne ostrzeżenia
Depakine

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Depakine

Lek Depakine (walproinian sodu) wymaga szczególnej uwagi ze strony lekarza prowadzącego leczenie ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń, które mogą wystąpić podczas terapii. Stosowanie tego produktu leczniczego wiąże się z koniecznością regularnego monitorowania stanu pacjenta oraz wdrożenia określonych środków ostrożności.¹

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Podczas terapii walproinianem sodu raportowano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które niekiedy kończyły się zgonem pacjenta. Największe ryzyko wystąpienia tych zaburzeń dotyczy następujących grup pacjentów:

• niemowlęta i dzieci poniżej 3 lat życia z ciężką padaczką
• pacjenci przyjmujący kilka leków przeciwpadaczkowych jednocześnie
• osoby z padaczką i uszkodzeniem mózgu
• pacjenci z opóźnionym rozwojem psychomotorycznym
• osoby z wrodzonymi zaburzeniami metabolicznymi, zwłaszcza z zaburzeniami mitochondrialnymi (niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje POLG) lub genetyczną chorobą zwyrodnieniową

²

U dzieci powyżej 3 lat częstość występowania takich zaburzeń zmniejsza się znacząco i progresywnie wraz z wiekiem. Zaburzenia czynności wątroby obserwowano najczęściej w pierwszych 6 miesiącach leczenia, głównie między 2 a 12 tygodniem terapii, szczególnie podczas stosowania kilku leków przeciwpadaczkowych jednocześnie.³

Objawy uszkodzenia wątroby

Wczesna diagnoza uszkodzenia wątroby opiera się głównie na objawach klinicznych. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na dwa typy objawów, które mogą wystąpić przed rozwinięciem się żółtaczki, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka:

• niespecyficzne objawy ogólne o nagłym początku, takie jak: osłabienie, brak apetytu, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha
• nawrót napadów padaczkowych, mimo właściwie prowadzonego leczenia

⁴

Pacjent lub jego rodzina (w przypadku dziecka) powinni być poinformowani, że w razie wystąpienia takich objawów należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Poza badaniem lekarskim konieczne jest sprawdzenie laboratoryjnych parametrów czynności wątroby.⁵

Monitorowanie czynności wątroby

Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie pierwszych 6 miesięcy terapii walproinianem sodu należy regularnie monitorować czynność wątroby. W przypadku zmian w jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, które mają wpływ na wątrobę (zwiększenie lub dodanie dawki), konieczne może być wznowienie monitorowania.⁶

Wśród rutynowych testów laboratoryjnych największe znaczenie mają badania związane z syntezą białek, szczególnie czas protrombinowy (PT). W przypadku stwierdzenia nieprawidłowego czasu protrombinowego, zwłaszcza gdy nieprawidłowe są także wyniki innych testów (znaczące zmniejszenie stężenia fibrynogenu i czynników krzepnięcia, zwiększenie stężenia bilirubiny i zwiększenie aktywności aminotransferaz), lekarz powinien przerwać leczenie walproinianem sodu. Należy również odstawić jednocześnie przyjmowane salicylany, ponieważ mają one tę samą drogę metabolizmu.⁷

Zapalenie trzustki

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które czasami kończyły się zgonem. Najbardziej narażone są małe dzieci, a ryzyko zmniejsza się wraz z wiekiem. Do czynników ryzyka należą: ciężka padaczka, uszkodzenia neurologiczne i stosowanie leków przeciwpadaczkowych. Współwystępowanie niewydolności wątroby z zapaleniem trzustki zwiększa ryzyko zgonu.⁸

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowym, w tym walproinianem sodu, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Metaanaliza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań leków przeciwpadaczkowych wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka takich zachowań. Mechanizm powstawania tego ryzyka nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje również podczas stosowania walproinianu sodu.⁹

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów myśli i zachowań samobójczych, a w razie konieczności rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o konieczności konsultacji lekarskiej w przypadku pojawienia się oznak myśli lub zachowań samobójczych.¹⁰

Karbapenemy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania walproinianu i karbapenemów ze względu na możliwe interakcje.¹¹

Pacjenci z chorobą mitochondrialną

Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. Szczególnie często zgłaszano ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby wywołane walproinianem u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wynikającym z mutacji genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera.¹²

Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub u których samych stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym:¹³

• niewyjaśniona encefalopatia
• lekooporna padaczka (ogniskowa, mioklonalna)
• stan padaczkowy
• opóźnienia w rozwoju
• regresja czynności psychoruchowych
• neuropatia aksonalna czuciowo-ruchowa
• miopatia
• ataksja móżdżkowa
• oftalmoplegia
• powikłana migrena z aurą w okolicy potylicznej

Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z aktualną praktyką kliniczną dotyczącą diagnostyki tego typu zaburzeń.¹⁴

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii

W przypadku podejrzenia niedoboru enzymatycznego cyklu mocznikowego, przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykonać badania metaboliczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperamonemii.¹⁵

Pacjenci z ryzykiem hipokarnitynemii

Podawanie walproinianu może spowodować wystąpienie lub nasilenie hipokarnitynemii, która może prowadzić do hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej. Inne objawy, takie jak toksyczny wpływ na wątrobę, hipoglikemia hipoketotyczna, miopatia (w tym kardiomiopatia), rabdomioliza, zespół Fanconiego, obserwowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka hipokarnitynemii lub u pacjentów z wcześniej występującą hipokarnitynemią.¹⁶

Zwiększone ryzyko wystąpienia objawów hipokarnitynemii w trakcie leczenia walproinianem dotyczy następujących grup pacjentów:¹⁷

• osoby z zaburzeniami metabolicznymi, w tym z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z karnityną
• pacjenci z zaburzonym spożyciem karnityny
• dzieci w wieku poniżej 10 lat
• osoby stosujące jednocześnie leki skoniugowane z piwalanem lub inne leki przeciwpadaczkowe

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów hiperamonemii, takich jak ataksja, zaburzenia świadomości czy wymioty. W przypadku zaobserwowania objawów hipokarnitynemii należy rozważyć suplementację karnityny.¹⁸

Pacjenci z pierwotnym układowym niedoborem karnityny i wyrównaną hipokarnitynemią mogą być leczeni walproinianem tylko wtedy, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko oraz nie ma alternatywnej terapii. U tych pacjentów konieczne jest wdrożenie monitorowania stężenia karnityny.¹⁹

Osoby ze współistniejącym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy ostrzec przed większym ryzykiem wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu. U tych pacjentów należy rozważyć suplementację karnityny.²⁰

Nasilone napady drgawkowe

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów podczas stosowania walproinianów może wystąpić, zamiast poprawy, przemijające nasilenie częstości i ciężkości napadów drgawkowych lub pojawienie się nowych rodzajów napadów. Pacjentów należy poinformować, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem.²¹

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Depakine syrop zawiera szereg substancji pomocniczych, które mogą wymagać szczególnej uwagi:²²

• parahydroksybenzoesany – mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego)
• sacharoza – pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharozy-izomaltazy nie powinni przyjmować produktu Depakine
• sorbitol (E 420) – produkt zawiera 105 mg sorbitolu w 1 ml syropu. Należy uwzględnić addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz pokarmu zawierającego sorbitol (lub fruktozę). Sorbitol może wpływać na biodostępność innych, podawanych drogą doustną, produktów leczniczych. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego
• sód – produkt leczniczy Depakine w dawce powyżej 170 mg zawiera więcej niż 1,04 mmol (24 mg) sodu, co odpowiada 1,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych
• etanol – produkt zawiera 0,00027 mg etanolu w 1 ml syropu. Ta niewielka ilość alkoholu nie powoduje zauważalnych skutków

²³

Środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie laboratoryjne

Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas pierwszych 6 miesięcy terapii należy wykonywać laboratoryjne testy czynności wątroby, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, może wystąpić izolowane i przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi, zwłaszcza na początku leczenia, bez wystąpienia innych objawów klinicznych.²⁴

W takim przypadku zaleca się wykonanie dokładniejszych testów laboratoryjnych (szczególnie czasu protrombinowego) w celu ewentualnego dostosowania dawkowania leku i powtórzenie badań laboratoryjnych.²⁵

Szczególne zalecenia dla dzieci

U dzieci poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, poprzedzonej oceną jego terapeutycznej korzyści w porównaniu do ryzyka uszkodzenia wątroby lub zapalenia trzustki. Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3 lat z powodu ryzyka toksycznego działania na wątrobę.²⁶

Przed rozpoczęciem leczenia, również przed zabiegiem operacyjnym i w przypadku samoistnych krwiaków lub krwawień, zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych, w tym:²⁷

• morfologii krwi z rozmazem
• liczby płytek krwi
• czasu krwawienia
• oceny testów krzepnięcia

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek może dojść do zwiększenia stężenia frakcji wolnej kwasu walproinowego w surowicy, co może wymagać zmniejszenia dawki leku.²⁸

Monitorowanie funkcji trzustki

Rzadko zgłaszano występowanie zapalenia trzustki, dlatego w przypadku ostrych bólów brzucha, również przed zabiegiem chirurgicznym, zaleca się oznaczenie aktywności enzymów trzustkowych. Jeśli wystąpi zapalenie trzustki, leczenie walproinianem sodu należy przerwać.²⁹

Niedobór enzymów cyklu mocznika

Walproinianu sodu nie zaleca się stosować u pacjentów z niedoborem enzymów w cyklu przemian mocznika. Opisywano u tych pacjentów rzadkie przypadki zwiększonego stężenia amoniaku we krwi i wystąpienia śpiączki.³⁰

U dzieci z wywiadem świadczącym o niewyjaśnionych objawach dotyczących przewodu pokarmowego (brak apetytu, wymioty), epizodach śpiączki, opóźnieniu rozwoju umysłowego lub przypadkach zgonów noworodków lub dzieci w rodzinie, należy przed rozpoczęciem leczenia walproinianem sodu wykonać badania metaboliczne, zwłaszcza oznaczenie stężenia amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.³¹

Choroby immunologiczne

Walproinian sodu w bardzo rzadkich przypadkach może powodować ujawnienie się chorób immunologicznych, dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć korzyści z zastosowania leku w stosunku do ryzyka jego szkodliwego działania.³²

Zwiększenie masy ciała

U pacjentów leczonych walproinianem sodu może dojść do zwiększenia masy ciała. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia takiego ryzyka i przedsięwziąć odpowiednie środki w celu jego minimalizowania.³³

Inne ostrzeżenia

Pacjentów z niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas stosowania walproinianu.³⁴

Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia walproinianem.³⁵

Walproinian sodu jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, dlatego u pacjentów chorych na cukrzycę badanie na obecność ciał ketonowych może dawać wynik fałszywie dodatni.³⁶

Program zapobiegania ciąży

Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny. U dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym występuje duże ryzyko wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych.³⁷

Depakine jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:³⁸

• w leczeniu padaczki w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia
• u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

Warunki programu zapobiegania ciąży

Lekarz przepisujący lek musi upewnić się, że:³⁹

1. W każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka
2. U każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę
3. Pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym
4. Pacjentka rozumie konieczność przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia
5. Pacjentka została poinstruowana o antykoncepcji i jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem
6. Pacjentka rozumie konieczność regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki
7. Pacjentka rozumie konieczność konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji
8. Pacjentka rozumie konieczność niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w razie zajścia w ciążę
9. Pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki
10. Pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem)

⁴⁰

Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka zajścia w ciążę.⁴¹

Zalecenia dla dziewcząt

Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice (opiekunowie) dziewczynek zrozumieli konieczność kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi miesiączka.⁴²

Lekarz przepisujący musi zapewnić, aby rodzice (opiekunowie) dziewczynek, u których wystąpiła miesiączka, uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym.⁴³

U pacjentek, u których wystąpiła miesiączka, lekarz przepisujący musi corocznie oceniać potrzebę dalszej terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży.⁴⁴

Materiały edukacyjne

Aby pomóc pracownikom opieki zdrowotnej i pacjentkom uniknąć narażenia na walproinian podczas ciąży, podmiot odpowiedzialny dostarczył materiały edukacyjne podkreślające ostrzeżenia i dostarczające wskazówki dotyczące stosowania walproinianu u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegóły programu zapobiegania ciąży. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjenta.⁴⁵

Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem u specjalisty.⁴⁶

Stosowanie u pacjentów płci męskiej

Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem.⁴⁷

W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący produkt leczniczy powinni:⁴⁸

1. Poinformować leczonych mężczyzn o możliwym ryzyku
2. Omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia

Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu.⁴⁹

Lekarz przepisujący produkt leczniczy powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki.⁵⁰

Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta.⁵¹