Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Takrolimus, substancja czynna produktu leczniczego Dailiport, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które należy uwzględnić podczas prowadzenia terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.

Charakterystyka wchłaniania

Takrolimus może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym. W przypadku preparatu Dailiport, który zawiera takrolimus w postaci o przedłużonym uwalnianiu, obserwuje się charakterystyczny, wydłużony profil absorpcji. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest średnio po około 2 godzinach (tmax) od momentu podania.¹

Biodostępność takrolimusu wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą. Średnia biodostępność określona dla postaci o natychmiastowym uwalnianiu wynosi 20-25%, jednak u poszczególnych dorosłych pacjentów może się wahać w szerokim zakresie od 6% do 43%.²

Istotnym czynnikiem modyfikującym wchłanianie takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu jest obecność pokarmu. Przyjmowanie leku wraz z posiłkiem powoduje zmniejszenie zarówno szybkości, jak i zakresu wchłaniania substancji czynnej.³

Przepływ żółci nie ma wpływu na wchłanianie takrolimusu, co umożliwia rozpoczęcie terapii produktem Dailiport drogą doustną. Zaobserwowano ścisłą korelację między polem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a minimalnym stężeniem takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Ta zależność stanowi uzasadnienie dla monitorowania stężeń minimalnych w pełnej krwi jako metody oceny ekspozycji ogólnoustrojowej na lek.⁴

Proces dystrybucji

Dystrybucja takrolimusu w organizmie po podaniu dożylnym przebiega dwufazowo. W krążeniu ogólnym lek wykazuje silne powinowactwo do erytrocytów, co skutkuje wysokim stosunkiem stężenia w pełnej krwi do stężenia w osoczu, wynoszącym około 20:1.⁵

W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu (powyżej 98,8%) związany z białkami osocza. Wiąże się głównie z albuminą oraz kwaśną α-1-glikoproteiną.^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.”>6}

Lek podlega szerokiej dystrybucji w ustroju. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, obliczona na podstawie stężenia w osoczu, wynosi około 1300 l u osób zdrowych. Natomiast wartość określona na podstawie stężenia w pełnej krwi jest znacznie mniejsza i wynosi średnio 47,6 l.⁷

Metabolizm takrolimusu

Takrolimus podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie, przy udziale izoenzymu 3A4 cytochromu P450. Istotny udział w metabolizmie leku ma również ściana jelita.⁸

Zidentyfikowano kilka metabolitów takrolimusu, jednak tylko jeden z nich wykazuje działanie immunosupresyjne in vitro porównywalne z lekiem macierzystym. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub całkowicie go nie posiadają. Co istotne, tylko jeden nieaktywny metabolit występuje w niewielkim stężeniu w krążeniu ogólnym, w związku z czym metabolity nie wpływają na efekt farmakologiczny takrolimusu.⁹

Proces eliminacji

Takrolimus należy do substancji o małym klirensie. U osób zdrowych średni klirens całkowity, obliczany na podstawie stężeń leku w pełnej krwi, wynosi 2,25 l/h. U biorców przeszczepów wartości klirensu są wyższe i wynoszą odpowiednio:¹⁰

• 4,1 l/h u dorosłych biorców przeszczepów wątroby
• 6,7 l/h u dorosłych biorców przeszczepów nerki
• 3,9 l/h u dorosłych biorców przeszczepów serca

Zwiększone wartości klirensu u pacjentów po przeszczepieniu mogą być spowodowane niską wartością hematokrytu i stężenia białek (co prowadzi do wzrostu frakcji niezwiązanej takrolimusu) lub zwiększonym metabolizmem wywołanym przez jednocześnie stosowane kortykosteroidy.¹¹

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i charakteryzuje się znaczną zmiennością. U osób zdrowych średni okres półtrwania leku w pełnej krwi wynosi około 43 godziny.¹²

Badania z zastosowaniem takrolimusu znakowanego izotopem ¹⁴C wykazały, że lek jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z organizmu. Po podaniu dożylnym i doustnym znakowanego preparatu większość substancji radioaktywnej była eliminowana z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej wykryto w moczu, natomiast mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej stwierdzono w moczu i kale. Główną drogą eliminacji leku jest droga żółciowa.¹³

Parametry farmakokinetyczne takrolimusu