Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Dailiport

Preparat Dailiport, zawierający takrolimus w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i koniecznych środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku, które należy rozważyć przed rozpoczęciem terapii oraz w jej trakcie.¹

Ryzyko błędnego stosowania leku i zamiana postaci farmaceutycznych

Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, że obserwowano przypadki błędnego stosowania leku, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu. Takie sytuacje prowadziły do poważnych konsekwencji klinicznych, włączając odrzucanie przeszczepionego narządu oraz inne działania niepożądane wynikające ze zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Istotne jest, aby pacjent otrzymywał jeden produkt leczniczy zawierający takrolimus, zgodnie z ustalonym dobowym schematem dawkowania. Jakakolwiek zmiana produktu zawierającego takrolimus lub modyfikacja schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa.²

Zastosowanie w populacjach szczególnych

Takrolimusu w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej.³

Brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu w następujących przypadkach:

• w leczeniu odrzucania przeszczepu alogenicznego opornego na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi u dorosłych pacjentów⁴
• w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepu u dorosłych biorców alogenicznych przeszczepów serca⁵

Konieczność monitorowania pacjenta w trakcie terapii

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu konieczne jest rutynowe kontrolowanie następujących parametrów:

• ciśnienie tętnicze
• EKG
• stan neurologiczny i wzrok
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• stężenie elektrolitów (zwłaszcza potasu)
• wskaźniki czynności wątroby i nerek
• parametry hematologiczne
• parametry krzepnięcia krwi
• stężenie białka w osoczu

Jeśli stwierdzone zostaną klinicznie istotne zmiany w monitorowanych parametrach, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁶

Istotne interakcje lekowe

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z substancjami mogącymi wchodzić z nim w interakcje należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi. Szczególną uwagę należy zwrócić na:

Inhibitory i induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak: telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) lub induktorami CYP3A4 (takimi jak: ryfampicyna, ryfabutyna), należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w celu dostosowania dawki. Celem jest utrzymanie podobnej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.⁷

Inhibitory glikoproteiny P

Podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P należy zachować ostrożność. W takich przypadkach konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta. Może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu.⁸

Preparaty ziołowe

W trakcie leczenia produktem Dailiport należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji. Mogą one prowadzić do zmniejszenia stężenia takrolimusu we krwi i jego skuteczności klinicznej lub do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i ryzyka działania toksycznego.⁹

Inne istotne interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę.¹⁰

Zaleca się unikanie przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas.¹¹

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z niektórymi produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko tych działań.¹²

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.¹³

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to poważne zdarzenie kliniczne, które może zagrażać życiu lub prowadzić do ciężkiego stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia podejrzewanych objawów perforacji należy niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.¹⁴

Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w razie jej wystąpienia należy dodatkowo kontrolować stężenie takrolimusu.¹⁵

Zaburzenia serca

U pacjentów otrzymujących takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu rzadko obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane jako kardiomiopatie. Podobne działanie może wystąpić podczas stosowania produktu Dailiport. Zmiany te były w większości przypadków odwracalne, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne.¹⁶

Do czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należą:

• stwierdzona wcześniej choroba serca
• stosowanie kortykosteroidów
• nadciśnienie tętnicze
• zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• zakażenia
• zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki

Pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, otrzymujących duże dawki leków immunosupresyjnych, należy monitorować stosując metody takie jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu (np. początkowo po 3 miesiącach, a następnie po 9-12 miesiącach). W przypadku nieprawidłowości należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Dailiport lub zastosowanie innego leku immunosupresyjnego.¹⁷

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:

• u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• z zastoinową niewydolnością serca
• z bradyarytmią
• z zaburzeniami elektrolitowymi

Ostrożność wymagana jest również u pacjentów z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT, bądź u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze:

• wydłużające odstęp QT
• wywołujące zaburzenia elektrolitowe
• zwiększające ekspozycję na takrolimus

¹⁸

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV). Połączenie leków immunosupresyjnych, takich jak przeciwciała przeciwlimfocytarne (np. bazyliksymab, daklizumab) z takrolimusem zwiększa ryzyko zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z EBV.¹⁹

Pacjenci, u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA), są szczególnie narażeni na rozwój zaburzeń limfoproliferacyjnych. Dlatego w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Dailiport należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne kontrolowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR. Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.²⁰

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko rozwoju wtórnych nowotworów podczas stosowania takrolimusu. Ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV poprzez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony.²¹

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

Pacjenci leczeni lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, są bardziej narażeni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), takie jak:

• zakażenie wirusem CMV
• nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) związana z zakażeniem wirusem JC

Pacjenci są również w większym stopniu narażeni na zakażenia wirusem zapalenia wątroby (np. reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe). Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych chorób, w tym do odrzucania przeszczepu.²²

Lekarz powinien uwzględnić powyższe choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją, u których pogarsza się czynność wątroby lub nerek, lub nasilają się objawy neurologiczne. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.²³

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak:

• ból głowy
• zaburzenia stanu psychicznego
• drgawki
• zaburzenia widzenia

należy wykonać badanie obrazowe (np. rezonans magnetyczny, MRI).

Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.²⁴

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, które czasem prowadziły do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali następujące objawy:

• zmiany w ostrości wzroku
• zmiany w widzeniu kolorów
• niewyraźne widzenie
• ubytki w polu widzenia

W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.²⁵

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa (PRCA)

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA). U wszystkich tych pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak:

• zakażenie parwowirusem B19
• choroba podstawowa
• stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA

²⁶

Nefrotoksyczność

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy ściśle monitorować, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.²⁷

Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy:

• ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi
• kontrolować czynność nerek
• rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności

²⁸

Szczególne grupy pacjentów

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne w stosowaniu takrolimusu w następujących grupach pacjentów:

• u pacjentów ras innych niż biała
• u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem immunologicznym (tj. ponowne przeszczepienie, wykryte przeciwciała reaktywne w panelu [PRA])

²⁹

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki.³⁰

Substancje pomocnicze

Produkt Dailiport zawiera laktozę oraz barwniki azowe zawierające sód. Poniższa tabela przedstawia zawartość substancji pomocniczych o znanym działaniu dla różnych dawek produktu Dailiport:

Produkt leczniczy Dailiport nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³¹

Produkt leczniczy Dailiport zawiera barwniki azowe: żółcień pomarańczową FCF (E 110), czerwień Allura AC (E 129) i tartrazynę (E 102, tylko w dawkach 0,5 mg i 2 mg), które mogą powodować reakcje alergiczne.³²

Produkt leczniczy Dailiport zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce o przedłużonym uwalnianiu, twardej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³³

Tusz użyty do oznakowania kapsułek zawiera lecytynę sojową. U pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu Dailiport.³⁴