Dawkowanie i sposób podawania leku Dailiport

Dailiport to doustny produkt leczniczy zawierający takrolimus, przeznaczony do przyjmowania raz na dobę. Leczenie tym produktem wymaga uważnego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel medyczny. Warto podkreślić, że przepisywanie Dailiportu oraz dokonywanie zmian w leczeniu immunosupresyjnym jest zarezerwowane wyłącznie dla lekarzy z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.¹

Zasady zamiany takrolimusu między różnymi postaciami farmaceutycznymi

Bardzo istotnym aspektem terapii jest przestrzeganie zasad dotyczących zmian między różnymi postaciami farmaceutycznymi takrolimusu. Nie należy zastępować różnych postaci farmaceutycznych takrolimusu do podawania doustnego bez nadzoru klinicznego. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana pomiędzy postaciami farmaceutycznymi takrolimusu o różnym profilu uwalniania może prowadzić do poważnych konsekwencji, takich jak:²

• Odrzucanie przeszczepionego narządu
• Zwiększenie częstości działań niepożądanych
• Niewystarczająca immunosupresja
• Nadmierna immunosupresja

Pacjent powinien otrzymywać takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Po zamianie na inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby utrzymać niezmienioną ekspozycję ogólnoustrojową.³

Ogólne zasady dawkowania

Przedstawione w charakterystyce produktu zalecone dawki początkowe należy traktować wyłącznie jako wskazówkę. W początkowym okresie pooperacyjnym Dailiport podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie na podstawie klinicznej oceny odrzucania przeszczepu i tolerancji leczenia oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W przypadku wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.⁴

U nowych biorców przeszczepów (de novo) wartość AUC0-24 takrolimusu w postaci o przedłużonym uwalnianiu była w 1. dniu leczenia mniejsza odpowiednio o 30% dla biorców nerki i o 50% dla biorców wątroby w porównaniu z takrolimusem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w równoważnych dawkach. Jednak już do 4. dnia ekspozycja ogólnoustrojowa mierzona jako minimalne stężenie takrolimusu w obu postaciach farmaceutycznych staje się podobna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby.⁵

Zaleca się uważne i częste kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu w ciągu pierwszych 2 tygodni po przeszczepieniu, co pozwala zapewnić odpowiednią ekspozycję na lek bezpośrednio po przeszczepieniu. Warto pamiętać, że takrolimus jest substancją o małym klirensie, przez co dostosowanie dawki Dailiportu może trwać kilka dni zanim uzyska się stałe stężenie leku we krwi.⁶

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu należy utrzymywać immunosupresję, dlatego nie można określić konkretnego czasu trwania leczenia doustnego.⁷

Dawkowanie w poszczególnych wskazaniach

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu nerki

Leczenie produktem Dailiport u pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie takrolimusu trzeba rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.⁸

Dawki produktu Dailiport są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie podawania produktu Dailiport w monoterapii. Należy pamiętać, że zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu, co może wymagać dalszego dostosowania dawki.⁹

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu wątroby

W przypadku pacjentów po przeszczepieniu wątroby, leczenie produktem Dailiport należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu około 12-18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.¹⁰

Podobnie jak w przypadku przeszczepu nerki, dawki Dailiportu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu, a w niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie innych jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych i prowadzenie monoterapii. Należy brać pod uwagę, że zmiany stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu mogą wpływać na farmakokinetykę takrolimusu, co może prowadzić do konieczności dalszego dostosowania dawki.¹¹

Zamiana innych postaci takrolimusu na Dailiport

Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na Dailiport

U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących dwa razy na dobę takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu, przy zmianie leczenia na podawany raz na dobę produkt Dailiport, dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Dailiport należy przyjmować rano.¹²

Należy mieć na uwadze, że u pacjentów w stanie stabilnym, u których takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu zamieniono na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu przy zachowaniu dawki dobowej w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0-24) po zastosowaniu produktu w postaci o przedłużonym uwalnianiu była mniejsza o około 10% w porównaniu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu.¹³

Zależność między minimalnym stężeniem takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) jest podobna dla takrolimusu w obu postaciach farmaceutycznych. W przypadku zamiany takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport, minimalne stężenie takrolimusu należy oznaczyć przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie. Po zamianie konieczne jest kontrolowanie minimalnego stężenia takrolimusu i, w razie potrzeby, modyfikowanie dawki produktu w celu utrzymania zbliżonej ekspozycji ogólnoustrojowej.¹⁴

Zmiana z cyklosporyny na takrolimus

Przy zamianie leczenia z cyklosporyny na takrolimus należy zachować szczególną ostrożność. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Leczenie produktem Dailiport należy rozpoczynać po uwzględnieniu stężenia cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta.¹⁵

W przypadku zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce klinicznej leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Po zmianie leczenia należy kontynuować kontrolowanie stężenia cyklosporyny, gdyż jej klirens może być zmieniony.¹⁶

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu

Postępowanie w przypadku odrzucania przeszczepu alogenicznego

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosuje się zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W przypadku zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych) może być konieczne zmniejszenie dawki Dailiportu.¹⁷

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu nerki lub wątroby

Przy zmianie z leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi na produkt Dailiport podawany raz na dobę, leczenie należy rozpocząć od doustnej dawki początkowej zalecanej w przeszczepieniu odpowiednio nerki i wątroby w zapobieganiu odrzuceniu przeszczepu.¹⁸

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu serca

U dorosłych pacjentów po zmianie leczenia na produkt Dailiport doustna dawka początkowa wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę, rano.¹⁹

Leczenie w odrzucaniu przeszczepu po przeszczepieniu innych narządów

Wprawdzie brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów po przeszczepieniach płuc, trzustki lub jelita, jednak takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu stosowano u pacjentów po przeszczepieniu:²⁰

• płuc – w doustnej dawce początkowej 0,10-0,15 mg/kg mc. na dobę
• trzustki – w doustnej dawce początkowej 0,2 mg/kg mc. na dobę
• jelita – w doustnej dawce początkowej 0,3 mg/kg mc. na dobę

Monitorowanie stężenia leku

Dawkowanie należy ustalać przede wszystkim na podstawie indywidualnej oceny klinicznej odrzucania i tolerowania przeszczepu u każdego pacjenta, wspomaganej monitorowaniem minimalnego stężenia takrolimusu w pełnej krwi.²¹

Do ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Porównanie stężeń podawanych w literaturze z wartościami u poszczególnych pacjentów wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi.²²

Zależność między najmniejszymi stężeniami takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją na lek (AUC0-24) dla takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu i takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu jest podobna.²³

W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać po upływie około 24 godzin od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Zalecane jest częste kontrolowanie minimalnego stężenia we krwi w ciągu pierwszych dwóch tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego.²⁴

Minimalne stężenie takrolimusu we krwi należy również dokładnie kontrolować po:²⁵

• zmianie takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Dailiport
• modyfikacji dawki
• zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego
• jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi

Częstość oznaczeń stężenia we krwi zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest produktem leczniczym o małym klirensie, docelowy stan stacjonarny po modyfikacji schematu dawkowania może być uzyskany dopiero po kilku dniach.²⁶

Dane z badań klinicznych wskazują, że u większości pacjentów można uzyskać powodzenie w leczeniu, jeśli utrzymywane są minimalne stężenia takrolimusu we krwi poniżej 20 ng/ml. Interpretacja wartości stężeń w pełnej krwi wymaga uwzględnienia stanu klinicznego pacjenta.²⁷

W praktyce klinicznej minimalne stężenia w pełnej krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu znajdowały się zazwyczaj w zakresie:²⁸

• od 5 do 20 ng/ml u biorców wątroby
• od 10 do 20 ng/ml u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca

Podczas późniejszego leczenia podtrzymującego stężenia takrolimusu we krwi u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca mieściły się w zakresie od 5 do 15 ng/ml.

Dawkowanie w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie docelowym.²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusu zalecane jest uważne kontrolowanie czynności nerek, obejmujące:³⁰

• seryjne oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy
• obliczanie klirensu kreatyniny
• monitorowanie objętości wydalanego moczu

Rasa

Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu niż pacjenci rasy białej w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku.³¹

Płeć

Nie wykazano, aby u kobiet konieczne było stosowanie innych dawek niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku.³²

Osoby w podeszłym wieku

Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku.³³

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Dailiport u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dostępne są ograniczone dane, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.³⁴

Sposób podawania

Produkt leczniczy Dailiport przeznaczony jest do stosowania raz na dobę. Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki raz na dobę, rano.³⁵

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą).³⁶

W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania, produkt leczniczy Dailiport należy przyjmować na pusty żołądek lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem albo 2-3 godziny po posiłku.³⁷

Jeśli pacjent pominie poranną dawkę, powinien przyjąć ją możliwie szybko jeszcze w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.³⁸

W przypadku gdy stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po zabiegu przeszczepienia, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce stanowiącej około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu. Dostępne są produkty lecznicze zawierające takrolimus do podawania dożylnego.³⁹

Tabela dawkowania leku Dailiport

* Dane dla takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, brak doświadczenia klinicznego z Dailiport